新型朊病毒样蛋白病用治疗药制造技术

本发明专利技术涉及以仙台病毒包膜作为有效成分的用于预防和/或治疗伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物、以及上述药物与免疫检查点抑制剂的组合使用。

A New Therapeutic Drug for Prion-like Protein Disease

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型朊病毒样蛋白病用治疗药
相关申请：本说明书包含作为本申请优先权基础的日本特愿2016-236536号(2016年12月6日提交)的说明书中记载的内容。
：本专利技术涉及以仙台病毒包膜作为有效成分的用于治疗认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物、以及上述药物与免疫检查点抑制剂的组合使用。
技术介绍
痴呆是如下所述的一种认知功能障碍：由于后天性的脑的器质性损伤，正常发展的各种精神功能发生慢性衰退、消失，由此处于无法从事日常生活、社会生活的状态。痴呆包括阿尔茨海默型痴呆、脑血管性痴呆、路易体痴呆、额颞痴呆等几个种类，其中最多的是阿尔茨海默型痴呆，据称占痴呆病因的60％。关于阿尔茨海默型痴呆的病因，存在各种假说，最有力的是由β-淀粉样蛋白的蓄积引起的神经变性，还提示与免疫系统相关(非专利文献1和2)。对于痴呆、特别是阿尔茨海默型痴呆，也开发了若干药物治疗，但尚未达到根本性治疗。仙台病毒(日本血凝病毒，HemaglutinatingvirusofJapan(HVJ))与埃利希氏(Ehrlich)肿瘤细胞的融合受到关注，在进行细胞膜融合活性(以下称为融合活性)分析的同时，对其作为基因导入载体的利用进行了研究。但是，已知HVJ的免疫原性高，特别是大量产生NP蛋白质时会诱导CTL，此外宿主的蛋白质合成的抑制也令人担忧。因此，提出了将封入有基因、蛋白质的脂质体与预先通过紫外线照射而灭活的HVJ融合来制作融合颗粒(HVJ-脂质体)的方法，由此能够向细胞、生物体中进行非侵袭性的基因导入(专利文献1、非专利文献3和4)。本专利技术人迄今为止通过具有高效的基因递送能力(高效率)的病毒与细胞毒性和免疫原性更小(低毒性)的非病毒载体组合而开发出了新型混合型基因导入载体，构建了具有HVJ来源的融合形成性包膜的融合形成性病毒脂质体。在该递送系统中，使DNA填充脂质体与UV灭活HVJ融合，形成作为融合形成性病毒-脂质体的HVJ-脂质体(直径400～500nm)。融合介质递送的优点在于，可保护被转染的DNA免受受体细胞中的内体降解和溶酶体降解。例如，能够将摄入到HVJ-脂质体中的DNA安全地送达哺乳动物细胞中(专利文献2)。另外，RNA、寡核苷酸和药物也能够在体外和生物体内高效地被导入至细胞中。此外，本专利技术人通过将作为使用病毒包膜、能够安全稳定地对广泛的生物体内组织进行基因导入的具有高基因导入活性的基因导入载体的HVJ包膜(HVJ-E)进行冻融处理或与表面活性剂混合，专利技术出了封入有外源基因的基因导入载体(专利文献3和4)。由此，能够使用HVJ-E将物质也高效地导入至脑或中枢神经中(专利文献5和6)。此外，本专利技术人还发现，通过在HVJ-E中封入抗癌剂等化疗剂并将其移入细胞内或生物体内，发挥出免疫佐剂效果(专利文献7和8)。本专利技术人发现，HVJ-E其本身具有抗肿瘤免疫活化作用、癌细胞特异性细胞死亡诱导作用，作为抗癌剂有用(专利文献8和9)，还以恶性黑色素瘤患者、前列腺癌患者、恶性胸膜间质瘤患者为对象实施了医师主导型临床试验。现有技术文献专利文献专利文献1：美国专利第5631237号专利文献2：WO2001/057204号专利文献3：日本特开2002-065278号专利文献4：WO2004/035779号专利文献5：WO2006/011600号专利文献6：WO2005/095613号专利文献7：WO2004/039406号专利文献8：WO2005/094878号专利文献9：WO2010/032764号非专利文献非专利文献1：Schenketal.，Nature.1999Jul8；400(6740)，p173-177非专利文献2：Baruchetal.，NatureMedicine，2016Febvol.22，No.2，p135-137非专利文献3：Dzauetal.，PNAS1996，Vol.93，No.21，p11421-11425非专利文献4：Kanedaetal.，Mol.Med.Today，1999，Vol.5，Issue7，p298-303
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术的课题在于发现HVJ-E的新效果、确立其临床应用。用于解决问题的方法本专利技术人确认了，通过对由β-淀粉样蛋白给药而制作的阿尔茨海默病的模型小鼠给药HVJ-E，观察到显著的短期记忆的改善。此外还确认了，通过将抗PD-1抗体与HVJ-E组合使用，观察到效果的协同性的提高。本专利技术是基于上述见解而完成的，涉及以下的(1)～(11)项。(1)一种用于预防和/或治疗伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物，其含有仙台病毒包膜作为有效成分(即，以有效给药量含有)。(2)如(1)所述的药物，其中，仙台病毒包膜为野生型仙台病毒包膜。(3)如(1)或(2)所述的药物，其中，仙台病毒包膜为灭活的仙台病毒包膜。(4)如(1)～(3)中任一项所述的药物，其中，伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病为选自阿尔茨海默型痴呆、轻度认知功能损害(MCI)、脑淀粉样血管病、唐氏综合征、黄斑变性、路易体痴呆、帕金森病、多系统萎缩、Tau蛋白病、额颞叶变性、嗜银颗粒性痴呆、肌萎缩侧索硬化、自闭症、糖尿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和克-雅脑病中的任意一种。(5)如(4)所述的药物，其中，伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病为阿尔茨海默型痴呆。(6)如(1)～(5)中任一项所述的药物，其中，朊病毒样蛋白为β-淀粉样蛋白。(7)如(1)～(6)中任一项所述的药物，其与免疫检查点抑制剂组合使用。(8)如(7)所述的药物，其特征在于，仙台病毒包膜和免疫检查点抑制剂同时或依次进行给药。(9)如(1)～(8)中任一项所述的药物，其中，组合含有仙台病毒包膜和免疫检查点抑制剂。(10)如(7)～(9)中任一项所述的药物，其中，免疫检查点抑制剂为选自由抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗CD137抗体、抗LAG-3抗体、抗OX40抗体、抗CD80抗体、抗CD86抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗B7-H5抗体、抗TIM-3抗体、抗TIGIT抗体、和抗BTLA抗体组成的组中的任意一种或两种以上。(11)如(10)所述的药物，其中，免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体，优选为抗PD-1抗体。专利技术效果根据本专利技术，可提供治疗和/或预防以阿尔茨海默型痴呆为代表的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的新的治疗方法。HVJ-E通过与免疫检查点抑制剂组合使用，能够更有效地治疗伴有β-淀粉样蛋白这样的朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍或神经退行性疾病、例如阿尔茨海默型痴呆。HVJ-E与免疫检查点抑制剂的组合使用效果是协同性的，因此，与单独给药相比较能够减少各药剂的给药量、实现副作用的降低。附图说明图1示出Y型迷宫试验的装置和自主行为交替率的计算方法。图中，如计算例所示，将Y字型迷宫的各臂设为A、B、C，在动物按照ACBABACBAB的顺序移动的情况下，自主行为交替次数为ACB、CBA、BAC、ACB、CBA这5次，将其除以总进臂次数10减2而得到的8，将所得到的值乘以100而得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防和/或治疗伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物，其含有仙台病毒包膜作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.06 JP 2016-2365361.一种用于预防和/或治疗伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物，其含有仙台病毒包膜作为有效成分。2.如权利要求1所述的药物，其中，仙台病毒包膜为野生型仙台病毒包膜。3.如权利要求1或2所述的药物，其中，仙台病毒包膜为灭活的仙台病毒包膜。4.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病为选自阿尔茨海默型痴呆、轻度认知功能损害(MCI)、脑淀粉样血管病、唐氏综合征、黄斑变性、路易体痴呆、帕金森病、多系统萎缩、Tau蛋白病、额颞叶变性、嗜银颗粒性痴呆、肌萎缩侧索硬化、自闭症、糖尿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和克-雅脑病中的任意一种。5.如权利要求4所述的药物，其中，伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病为阿尔茨海默型...

【专利技术属性】
技术研发人员：金田安史，福岛雅典，中岛俊洋，
申请(专利权)人：国立大学法人大阪大学，公益财团法人神户医疗产业都市推进机构，基诺美生物工程制药公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP