优化的溶瘤病毒及其用途制造技术

公开了抑制或减少肿瘤生长的方法。在患者肿瘤内施用含有至少一种经选择的溶瘤病毒的组合物。所述病毒杀伤癌细胞并且诱导与其他癌症治疗也可相容的系统性且持久的抗肿瘤免疫力。还公开了产生用于靶向癌性肿瘤的合成病毒的方法。

Optimized oncolytic virus and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优化的溶瘤病毒及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2016年9月27日提交的美国临时专利申请序列号62/400,310和于2016年11月28日提交的美国临时专利申请序列号62/426,724的优先权。将这些申请的公开内容以其整体通过引用并入。
技术介绍
本申请通过引用并入作为SATO2000002_ST25.txt递交的序列表，该序列表于2016年9月26日创建并且具有17,720字节的文件大小。本公开涉及用于抑制或减少癌性细胞增殖和恶性肿瘤进展的方法。还公开了用于在该方法中使用的组合物。最后，本文中还描述了用于制备在治疗癌性肿瘤中使用的多种类型的经生物选择和合成的病毒的方法。癌症是细胞的异常生长，其可产生可能变为恶性肿瘤或赘生物的组织块。这些形成物可侵袭和破坏周围组织，并且可能扩散至身体的其他部分而形成转移。癌细胞通常易于受到许多科的病毒影响而感染和致死。这可能是因为：(i)由于混乱的组织结构、失去细胞间的接触和渗漏的新血管系统，恶性细胞更加充分地暴露于病毒；(ii)作为病毒进入细胞之受体的许多细胞表面蛋白的频繁过表达；以及(iii)由于频繁失去抗病毒固有免疫机制、受损的细胞死亡途径以及预先激活的核酸和蛋白质合成，癌细胞内具有更加有利于病毒复制的条件。开发另外的病毒和使用这样的病毒的方法将是有利的，这包括同时施加数种不同的溶瘤病毒和这些病毒的不同组合，以在有此需要的患者中提供个体化治疗并防止由于癌性细胞对一些病毒的抗性和发生抗病毒适应性免疫力所致的疾病复发与不完全治疗。简述在本文的多个实施方案中公开了通过施用一组溶瘤病毒来选择性杀伤癌性细胞和系统性消除肿瘤转移的方法。不同组合的溶瘤病毒可同时(即在单次施用中多种病毒)或顺序地(即每次施用一种病毒，但在随时间的多次施用中给予多种病毒)施用至患者。溶瘤病毒的组合使用可以改善治疗结果。还描述了经生物选择和合成的病毒以及用于产生这样的病毒的方法。还公开了用于确定患者对溶瘤病毒敏感性的方法。在多个实施方案中公开了治疗癌症患者的方法，其包括：向患者施用含有有效量的至少第一种溶瘤病毒的第一组合物持续第一时间段；和向所述患者施用含有有效量的至少第二种溶瘤病毒的第二组合物持续第二时间段，该第二种溶瘤病毒与第一种溶瘤病毒是不同的。第二组合物可以在施用第一组合物之后24小时至24周施用。在更具体的实施方案中，第二组合物在施用第一组合物之后一周至六周施用。第一组合物可以在第一时间段期间多次施用。第二组合物可以在第一时间段期间多次施用。含有没有被抗病毒抗体交叉中和的不同病毒的第一和第二组合物可以经口、经鼻、静脉内、动脉内、皮内、皮下、肌内、腹膜内、胸膜内、尿道内、阴道内、瘤内、颅内、椎管内施用，或者通过在体外用病毒预先感染的细胞载体(分离自患者)的系统性施用来进行施用。第一和第二(或第三，等等)溶瘤病毒可以分别以约104(10^4)TCID50/mL至1011(10^11)TCID50/mL的剂量在其各自组合物中存在。通常来说，在这些治疗方法中使用的第一种和第二种(或第三种等)溶瘤病毒进入细胞所需的宿主细胞表面受体不同，或者在影响有效复制或癌细胞杀伤的其他癌细胞特异性变化或肿瘤环境指定变化方面存在差别。进入细胞所需的宿主细胞表面受体包括但不限于PVR(CD155)、整联蛋白α2β1、整联蛋白αVβ3、整联蛋白αVβ6、ICAM-1、CD55、CXADR、CD46、JAM-1、PVRL1、PVRL4、SLAM(CD150)、PSLG1(CD162)、SCARB2、DC-SIGN、L-SIGN、VLDVR、NRAMP2、硫酸肝素(heparinsulphate)或唾液酸。影响有效复制或癌细胞杀伤的癌细胞特异性变化或肿瘤环境指定变化包括但不限于特异性致癌突变(在K-Ras、H-Ras、N-Ras、EGFR、p53、HER2基因等中)；在细胞增殖或细胞死亡机制方面的特异性改变；干扰素诱导途径的组分方面的缺陷；在干扰素响应途径的组分方面的缺陷；在膜结合和分泌蛋白酶、蛋白酶抑制剂或细胞外基质的组分的活性方面的变化；肿瘤内的基质和新生血管网络的发展；以及利用巨噬细胞、白细胞、树突状细胞等的肿瘤浸润。在特别的实施方案中，第一和第二组合物各自含有多种溶瘤病毒。第一种溶瘤病毒和第二种溶瘤病毒可以独立地选自，但不限于，人肠道病毒(enterovirus)(如艾柯病毒(echovirus)，柯萨奇病毒(Coxsackievirus)，脊髓灰质炎病毒(poliovirus)Sabin毒株，或鼻病毒(rhinovirus))；或呼肠孤病毒(reovirus)(如1型、2型和3型哺乳动物正呼肠孤病毒(orthoreovirus)等)；副黏病毒(paramyxovirus)(如人麻疹(measle)或腮腺炎(mump)病毒、犬瘟热病毒(caninedistempervirus)、小鼠仙台(Sendai)病毒或禽新城疫病毒(Newcastlediseasevirus))；弹状病毒(rhabdovirus)(如水疱性口炎病毒(vesicularstomatitisvirus)、卡拉加斯(Carajas)病毒、马拉巴(Maraba)病毒或皮里(Piry)病毒)；披膜病毒(togavirus)；疱疹科病毒(Herpesfamilyvirus)；腺病毒(adenovirus)；痘病毒(poxvirus)；以及含有来源于特定病毒科之内或之外的其他病毒的天然或经修饰组分的杂合病毒(hybridvirus)。本文中还设想了同时施用的这些病毒的组合。在多个实施方案中，第一和第二组合物可以具有总计两种或三种或四种不同的病毒。如需要，另外的组合物也可以在不同的间隔时间顺序地施用至患者。还公开了产生优化的溶瘤病毒的方法，其包括：(i)在合成的核糖核苷或核糖核苷酸类似物的存在下，在第一细胞培养物上培养第一种溶瘤病毒以产生诱变病毒；和(ii)利用系列稀释在第二细胞培养物上培养该诱变病毒以鉴定优化的溶瘤病毒。合成的核糖核苷或核糖核苷酸类似物可以是病毒唑；5-氮杂胞苷；5-氟尿嘧啶；5-氮杂-5,6-二氢-2-脱氧胞苷；N4-氨基胞苷；N1-甲基-N4-氨基胞苷；3,N4-乙烯胞苷；3-甲基胞苷；5-羟基胞苷；N4-二甲基胞苷；5-(2-羟乙基)-胞苷；5-氯胞苷；5-溴胞苷；N4-甲基-N4-氨基胞苷；5-氨基胞苷；5-亚硝基胞苷；5-(羟烷基)-胞苷；5-(硫烷基)-胞苷和胞苷乙二醇；5-羟基尿苷；3-羟乙基尿苷；3-甲基尿苷；O2-甲基尿苷；O2-乙基尿苷；5-氨基尿苷；O4-甲基尿苷；O4-乙基尿苷；O4-异丁基尿苷；O4-烷基尿苷；5-亚硝基尿苷；5-(羟烷基)-尿苷；5-(硫烷基)-尿苷；1,N6-乙烯腺苷；3-甲基腺苷；N6-甲基腺苷；8-羟基鸟苷；O6-甲基鸟苷；O6-乙基鸟苷；O6-异丙基鸟苷；3,N2-乙烯鸟苷；O6-烷基鸟苷；8-氧代-鸟苷；2,N3-乙烯鸟苷；或8-氨基鸟苷。合成的核糖核苷或核糖核苷酸类似物可以以约0.1mM至约0.5mM的量与第一细胞培养物一起存在。在特定的实施方案中，第二细胞培养物与第一细胞培养物是不同的，并且含有作为优化的溶瘤病毒的所需靶标的细胞。这确认了优化的溶瘤病毒在要治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗癌症患者的方法，所述方法包括：向所述患者施用含有有效量的至少第一种溶瘤病毒的第一组合物持续第一时间段；和向所述患者施用含有有效量的至少第二种溶瘤病毒的第二组合物持续第二时间段，所述第二种溶瘤病毒与所述第一种溶瘤病毒不同。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.27 US 62/400,310;2016.11.28 US 62/426,7241.一种治疗癌症患者的方法，所述方法包括：向所述患者施用含有有效量的至少第一种溶瘤病毒的第一组合物持续第一时间段；和向所述患者施用含有有效量的至少第二种溶瘤病毒的第二组合物持续第二时间段，所述第二种溶瘤病毒与所述第一种溶瘤病毒不同。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二组合物在施用所述第一组合物之后24小时至24周施用。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述第二组合物在施用所述第一组合物之后一周至六周施用。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一组合物在所述第一时间段期间多次施用；并且其中所述第二组合物在所述第二时间段期间多次施用。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一和第二组合物经口、经鼻、静脉内、动脉内、皮内、皮下、肌内、腹膜内、胸膜内、阴道内、尿道内、瘤内、颅内、椎管内施用，或者借助于在体外用所述第一种或第二种溶瘤病毒感染的细胞载体施用。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一种和第二种溶瘤病毒以约1×104TCID50至约1×1011TCID50的剂量存在。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一种和第二种溶瘤病毒进入细胞所需的宿主细胞表面受体不同。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述进入细胞所需的宿主细胞表面受体是CD155、整联蛋白α2β1、整联蛋白αVβ3、整联蛋白αVβ6、ICAM-1、CD55、CXADR、CD46、JAM-1、PVRL1、PVRL4、CD150、L-SIGN、VLDVR、NRAMP2、唾液酸、PGSL-1(akaCD162)、SCARB2(清道夫受体B类，成员2)、膜联蛋白II、DC-SIGN(树突状细胞特异性ICAM3-抓取非整联蛋白)、hPVR(人脊髓灰质炎病毒受体)、CD34+、LDLR(低密度脂蛋白受体)、JAM(连接黏附分子)或硫酸肝素。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一和第二组合物各自含有多种溶瘤病毒。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一种溶瘤病毒和所述第二种溶瘤病毒独立地选自人肠道病毒；呼肠孤病毒；副黏病毒；弹状病毒；披膜病毒；疱疹病毒；细小病毒；腺病毒；痘病毒和杂合病毒。11.一种治疗癌症患者的方法，所述方法包括：向所述患者施用含有有效量的至少第一种溶瘤病毒和第二种溶瘤病毒的第一组合物持续第一时间段，其中所述第一种和第二种溶瘤病毒进入细胞所需的宿主细胞表面受体不同。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一组合物在所述第一时间段期间多次施用。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一组合物经口、经鼻、静脉内、动脉内、皮内、皮下、肌内、腹膜内、胸膜内、阴道内、尿道内、瘤内、颅内、椎管内施用，或者借助于在体外用所述第一种或第二种溶瘤病毒感染的细胞载体施用。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一种和第二种溶瘤病毒各自以约1×104TCID50至约1×1011TCID50的剂量存在。15.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一种溶瘤病毒和第二种溶瘤病毒进入细胞所需的宿主细胞表面受体独立地选自CD155、整联蛋白α2β1、整联蛋白αVβ3、整联蛋白αVβ6、ICAM-1、CD55、CXADR、CD46、JAM-1、PVRL1、PVRL4、CD150、L-SIGN、VLDVR、NRAMP2、唾液酸、PGSL-1(akaCD162)、SCARB2(清道夫受体B类，成员2)、膜联蛋白II、DC-SIGN(树突状细胞特异性ICAM3-抓取非整联蛋白)、hPVR(人脊髓灰质炎病毒受体)、CD34+、LDLR(低密度脂蛋白受体)、JAM(连接黏附分子)或硫酸肝素。16.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一种溶瘤病毒和所述第二种溶瘤病毒独立地选自人肠道病毒；呼肠孤病毒；副黏病毒；弹状病毒；披膜病毒；疱疹病毒；细小病毒；腺病毒；痘病毒和杂合病毒。17.一种产生优化的溶瘤病毒的方法，所述方法包括：(i)在合成的核糖核苷或核糖核苷酸类似物的存在下，在第一细胞培养物上培养第一种溶瘤病毒以产生诱变病毒；和(ii)利用系列稀释在第二细胞培养物上培养所述诱变病毒以鉴定经优化的溶瘤病毒。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述合成的核糖核苷类似物是病毒唑；5-氮杂胞苷；5-氟尿嘧啶；5-氮杂-5,6-二氢-2-脱氧胞苷；N4-氨基胞苷；N1-甲基-N4-氨基胞苷；3,N4-乙烯胞苷；3-甲基胞苷；5-羟基胞苷；N4-二甲基胞苷；5-(2-羟乙基)-胞苷；5-氯胞苷；5-溴胞苷；N4-甲基-N4-氨基胞苷；5-氨基胞苷；5-亚硝基胞苷；5-(羟烷基)-胞苷；5-(硫烷基)-胞苷和胞苷乙二醇；5-羟基尿苷；3-羟乙基尿苷；...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·M·丘马科夫，阿纳斯塔西娅·V·利帕脱娃，斯泰潘·P·丘马科夫，娜塔莉亚·D·塔拉罗娃，斯蒂芬·A·查尔斯，安东·A·科马尔，
申请(专利权)人：萨特治疗学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US