本发明专利技术提供了结合朊病毒蛋白的配基以及使用该配基检测或除去样品、如生物学流体或环境样品中朊病毒蛋白的方法。配基能够结合一种或多种形式的朊病毒蛋白，包括细胞朊病毒蛋白(PrPc)，感染性朊病毒蛋白(PrPsc)，和重组朊病毒蛋白(PrPr)。配基结合各种物种、包括人和仓鼠的朊病毒。也提供了一种治疗受试者中朊病毒相关病理或延缓其进展的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
该专利技术涉及蛋白配基相互作用领域，更具体地涉及结合朊病毒蛋白的配基的鉴定和使用该配基检测或除去生物学样品中朊病毒的方法。
技术介绍
天然或细胞朊病毒蛋白“PrPc”在整个哺乳类中广泛分布，并具有格外高度保守的氨基酸序列和蛋白结构。感染性朊病毒被认为是由正常细胞朊病毒蛋白(PrPc)的修饰型组成，被称做“ft^sc”。朊病毒与其它感染性病原体有一些共同的性质，但似乎不合有核酸。相反，推测非感染性I^rPc向感染性ft^sc的转变涉及翻译后的构象变化，在这期间α 螺旋被转换为β-折叠片。含有3个α螺旋，少有β-折叠片结构；相反，PrPsc富含 β -折叠片。据认为I^rPc转变为PrPsc会导致产生感染性海绵状脑病(TSh)，其间PrPsc 积聚在中枢神经系统(CNQ中，并伴有神经病理性改变和神经学功能障碍。ft^sc，通常称作朊病毒蛋白的“瘙瘁病(scrapie) ”型，被认为对动物和人的这些感染性神经变性疾病的传播和发病机理是必须的并且可能是足够的。TSEs的具体实例包括瘙痒病，其影响绵羊和山羊；牛海绵状脑病(BES)，其影响牛；感染性水貂脑病，猫海绵状脑病和长耳鹿、白尾鹿、黑尾鹿和麋鹿的慢性萎缩病 (CWD)。在人类，TSE疾病可自我表现为库鲁病(kuru)、克-雅综合症(CJD)、格-施-沙 (Gerstmann-Straussler-Scheinker)综合征(GSS)、致死性失眠症和变异克-雅综合症 (vCJD)。vCJD最近在人类出现是BSE在英国流行的结果，很有可能是由于消费了来源于感染了 BSE或“疯牛病”的牛的食物产品所致。在上世纪从80年代中期到90年代早期，在英国有未知数目的人摄入了被BSE感染的牛的神经组织潜在性污染的食物。因为这种经口感染的疾病的潜伏期在人类可能超过二十年，因此vCJD的准确发病率可能许多年都不明显。 迄今为止，已知超过130个人已经感染这种疾病，主要在英国；然而，加拿大、法国、香港、爱尔兰、意大利和美国也有病例报道。被污染的牛饲料产品从英国向全世界的出口表明BSE 有可能全球存在，因此有发生cVJD的可能性。与这些观察一致的是在大多数欧洲国家、日本和以色列检测到BSE。所以，从包括食物产品的各种材料中检测和除去感染性朊病毒蛋白的能力是极其重要的。在历史上，TSEs的诊断是基于该疾病临床症状的出现，而且只有通过对死后脑组织的组织学检查才能够确认。所有TSh的特征是缺乏对病因的可测量的宿主免疫应答。因此，没有抗体产生，不能使用常规的血清学试验鉴定被感染的动物。最近，对脑中异常朊病毒蛋白的鉴定已经提高了做出疾病诊断的能力。3除了摄入牛来源的被感染产品，输血和器官移植代表了另一种在人类中传播vCJD 的潜在方式。人类通过输血传播vCJD的可能性目前尚不知道，但是基于从实验动物模型、 包括从经口实验性感染BSE的绵羊和天然感染搔痒病的绵羊传播的数据，这似乎非常有可能。和其它人类TSh不同，PrPsc存在于vCJD病人的淋巴网状系统中，因此增加了传染原存在于血液中以及其通过输血传播的可能性。提高对通过输血传播的风险关注的其它因素包括未知数目、但是推测有大量的人暴露于BSE并且缺乏vCJD临床前诊断性试验。而且， 在灵长类和小鼠中的物种适应后，vCJD的毒力似乎增强，提示人和人之间的传播可能比从牛到人的传播更有效。因此，急需用于防止vCJD通过输血传播的方法。这样的措施可能包括感染供体的早期鉴定以及动物来源食品和旨在用于动物或人类消费或应用的健康产品、 人和牛来源的血源性产品、以及器官移植中TSE病原的延迟，除去和灭活。不幸的是，PrPsc 显著耐受化学和物理灭活方法，选择性的灭活方法很难找。通过与配基的特异性相互作用除去朊病毒似乎更有希望。已经鉴定出许多结合朊病毒蛋白的配基。如在PCT/US01/11150中所描述的，已经尝试了从组合肽文库中筛选出能和在所有已知哺乳动物朊病毒蛋白中发现的八肽重复序列(PHGGGWGQ(SEQ ID NO220))结合的配基，而且发现了一系列的配基。其它材料包括各种聚合物，例如，TosoBiokp的氨基聚丙烯酸甲酯、常用的离子交换树脂(见美国专利No. 5，808，OlLGawryl等)、与淀粉样斑块相互作用的配基，例如刚果红(Ingrosso, L.，等，Congo red prolongs the incubation periodin scrapie-infected hamsters. J. Virology 69 :506-508 (1995))、4_碘，4_脱氧阿 ^ (Tagliavini,F. ,^,Effectiveness ofanthracycline against experimental prion disease in Syrianhamster. Science 276 :1119-1122 (1997))、两性霉素 B、卟啉和酞菁 (Priola, S. Α.,等，Porphyrin and Phthalocyainine antiscrapiecompounds, Science 287 :1503-1506(2000)),金属(Mockel 等，Biochemistry，37，7185-7193 (1998))、以及与prp相互作用形成复合体的肽(见美国专利5，750，361，Prusiner等，和Soto， C.等，Reversion of prion protein conformational changes insynthetic β -sheet breakerpeptides, Lancet, 355 192-197 (2000)),肝素和其它多硫酸化聚阴离子 (Caughey, B.，等，Binding of the Protease—sensitive form ofprion protein PrP to Sulphated Glycosaminoglycan and CongoRed, J. Virology 68:2135-2141(1994))、 抗体(Kascsak, R. J., 等，Immunodiagnosis of prion disease, Immunological Inyest. 26 :259-268(1997)),以及其它蛋白，例如纤溶酶原(Fischer, Μ. B.等，Binding of disease-associated prion protein to plasminogen. , Nature 408 :479-483 (2000))。目前，尽管一些配基在特定的环境中可能有用，但是还没有完全表征一个配基或者发现它能结合来自多种介质的朊病毒(见美国专利No. 5，808，011，Gawryl等)。到目前为止，人类TSE疾病100%是致命的。不幸的是，尽管已经报道有许多化合物可能是有前景的治疗剂，包括两性霉素，硫酸化聚阴离子、刚果红染料以及蒽环抗生素， 但所有化合物均显示较微弱的阻碍朊病毒增殖的潜能，没有一个显示对从感染宿主中除去预先存在的朊病毒有任何影响。因此，仍急需新的治疗试剂。在许多其它疾病中，其中许多疾病是神经性疾病，本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种朊病毒结合配基，其中所述配基是由ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３的氨基酸序列组成的肽。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·哈蒙德，J·T·莱斯罗普，L·切尔维纳科娃，R·G·卡博内尔，
申请(专利权)人：病原体切除与诊断科技公司，北卡罗来纳州大学，
类型：发明
国别省市：US
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