本发明专利技术涉及1-(2-氟联苯-4-基)-环丙烷羧酸的衍生物用于预防和/或治疗动物和人类的朊病毒病的治疗用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及1-(2-氟联苯 _4_ 基)-环丙烧羧酸(cyclopropanecarboxylicacid)衍生物用于预防和/或治疗朊病毒病的治疗用途。
技术介绍
传播性海绵状脑病(TSE)是人类和动物的一组罕见的、致命的神经变性疾病，其特征在于，在中枢神经系统(CNS)中存在淀粉样蛋白斑块、神经胶质增生、空泡形成和由细胞凋亡引起的神经元死亡。目前，认为朊病毒是这些疾病的致病因子；它是一种由通常存在于脑细胞中的蛋白(PrPe)的非常规异常同种型(PrPse)组成的传染性病原体，因为它对内源蛋白酶具有抗性，它会积累在CNS中。 因为该原因，TSE也称作朊病毒病。朊病毒病可能以下述形式发生散发形式(sporadic form)，遗传形式(与朊病毒蛋白基因(PRNP)内的突变有关)，和获得形式(通过朊病毒的经口或医源性传播)。最常见的人朊病毒病是克雅病(CJD)。散发形式通常发生在70岁或以后，且具有通常较短的病程(平均4-6个月)，而继承(遗传)形式通常在更年轻的年龄开始，且具有更延长的病程。在人类中，朊病毒病发生在全世界，散发性疾病每年的发病率为大约1/106人口，而遗传性疾病每年的发病率为1/107_8。一种影响年轻人(平均年龄26岁)的新型CJD称作变体克雅病(vCJD)，其与消费来自受感染的牛BSE(牛海绵状脑病)的受感染组织明显相关。所有朊病毒病都是致命的，且仍不存在已经批准的能够预防或逆转所述疾病的药物。以前的研发工作的一个具体焦点是，预防突触毒性的β-淀粉样蛋白(Αβ)肽在脑中的形成和它聚集成斑块。由于蛋白错误折叠和淀粉样蛋白在CNS中的沉积是朊病毒病和阿尔茨海默氏病共有的发病机制特征，提议用于治疗后一种病的药物(诸如Y-分泌酶抑制剂)也已经被提议用于治疗朊病毒病。但是，由于它们对Notch-I蛋白的裂解的抑制活性，已经产生了对这类化合物的治疗用途的安全性忧虑。在专利申请WO 2004/074232中，首次将用于治疗阿尔茨海默氏病的1-(2-氟联苯-4-基)_环丙烷羧酸的衍生物描述为诸如阿尔茨海默氏病等神经变性疾病的不同类别候选治疗剂之一。具体地，已经发现化合物1_(3’，4’ - 二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸会起Y分泌酶调节剂的作用。还已经用实验代码CHF 5074来表示它。在W02008/36733中，所述化合物被归类在用于治疗囊泡运输障碍的众多潜在治疗剂中。现在已经发现，在用朊病毒病的致病因子实验性地感染的小鼠的动物模型中，I-(3’，4’ - 二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烧羧酸(CHF 5074)会显著地增加存活。因此，CHF 5074和密切相关的化合物可以有利地用于预防和/或治疗朊病毒病，尤其是用于延迟散发的和/或获得性的(饮食的和医源性的)形式的朊病毒病的发作和/或减慢其进展。
技术实现思路
根据上述方面，本专利技术涉及用于预防和/或治疗朊病毒病的通式(I)的化合物 v^cooh CrV· R(I)其中R表示I个或多个卤素原子，所述卤素原子可以彼此相同或不同，优选为氯。优选地，式⑴化合物是1-(3’ , 4’ - 二氣-2-氣联苯-4-基)环丙烧竣酸，也以代码CHF 5074为人所知。本专利技术也涉及通式(I)的化合物在生产药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗朊病毒病。在另一个方面，本专利技术也涉及多晶型物、其药学上可接受的盐和前药的用途。在另一个方面，本专利技术提供了一种用于预防和/或治疗患者的朊病毒病的方法，所述方法包括施用有效量的通式(I)的化合物，包括多晶型物、其药学上可接受的盐和前药。附图说明图I显示了腹膜内感染的且CHF 5074治疗的动物相对于腹膜内感染的但是未治疗的动物的存活概率。图2显示了通过腹膜内途径(ip)治疗的和未治疗的受感染动物相对于对照动物的平均损害分布。图3显示了在用媒介物或CHF5074治疗的、腹膜内感染的小鼠的小脑、海马和顶叶皮层中的PrPse沉积的平均定量评分。柱指示通过免疫组织化学对PrPse染色的平均严重性评分。误差棒表不平均值标准误差。定义术语“朊病毒”表示一种小的蛋白性传染性颗粒，它对调节核酸的处理灭活具有抗性。表述“由感染造成的朊病毒病”是指，朊病毒从饮食或在医疗操作(诸如外科手术、生长激素注射和角膜移植)以后进入体内。表述“由遗传原因造成的朊病毒病”是指，明显的遗传性孟德尔法则(hereditarymendelian transmission)传递的疾病。在朊病毒病是遗传形式的情况下,它看起来并不符合传染性病原体。术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。术语“多晶型物”表示，相同固体物质的不同的晶体结构。它们表现出不同的熔点、溶解度(其影响药物的溶解速率，并从而影响它在体内的生物利用度)、X-射线晶体和衍射图谱。表述“基本上纯的多晶型物”表示这样的样品其中存在的一种多晶型物远远超过相同化合物的其它多晶型物，即相对于样品中的化合物的总重量，其量超过75%、更优选地超过90%、甚至更优选地超过95%和最优选地超过99重量％。术语“前药”表示这样的物质其以无活性形式施用，然后在体内代谢成活性化合 物，以便优化吸收、分布、代谢和排泄。具体地，在本申请的上下文中，前药用于提高CNS药物水平，对通常作为限制因素的血脑屏障的穿透性较差。术语“预防”表示用于减少疾病的发生的用途。术语“治疗”表示治疗性处理，包括、但不限于姑息的、治愈的、缓解征状的、减少征状的、减慢进程的、延迟发作的治疗。具体实施例方式本专利技术涉及用于预防和/或治疗朊病毒病的通式⑴的化合物权利要求1.用于预防和/或治疗朊病毒病的通式(I)的化合物或其多晶型物、药学上可接受的盐或前药，2.根据权利要求I所述的化合物，其中所述卤素原子是氯。3.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物是1_(3’，4’- 二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸(CHF 5074)。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物用于预防和/或治疗人朊病毒病。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述疾病选自克雅病(CJD)、格-施-沙(GSS)综合征、家族致命性失眠症(FFI)以及库鲁和阿尔佩斯综合征。6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物用于预防和/或治疗动物朊病毒病。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述疾病选自羊瘙痒病、传染性水貂脑病(TME)、慢性消耗性疾病(CWD)和牛海绵状脑病(BSE)。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，所述朊病毒病由感染造成。9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，所述朊病毒病是散发形式。全文摘要本专利技术涉及1-(2-氟联苯-4-基)-环丙烷羧酸的衍生物用于预防和/或治疗动物和人类的朊病毒病的治疗用途。文档编号A61K31/192GK102905701SQ201180025346 公开日2013年1月30日 申请日期2011年5月31日 优先权日2010年6月4日专利技术者B·P·艾姆毕姆伯, G·维勒缇, G·波利 申请人:奇斯药制品公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·P·艾姆毕姆伯，G·维勒缇，G·波利，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：
国别省市：
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