本发明专利技术提供了一种取代的十五烷二酸化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的化合物如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物、晶型、立体异构体或同位素变体。本发明专利技术化合物可用于治疗或预防心血管疾病或血脂异常，同时具有更优良的药代动力学性质。
Substituted pentadecanedioic acid compounds and pharmaceutical compositions and their applications
【技术实现步骤摘要】
取代的十五烷二酸化合物及药物组合物及其用途
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种取代的十五烷二酸及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本专利技术涉及某些氘取代的十五烷二酸，这些氘取代的化合物可作为肝脏三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(ACL)和腺苷单磷酸-活化蛋白激酶(AMPK)双调节剂，可用于预防或治疗心血管疾病和血脂异常疾病的药物，且具有更优良的药代动力学性质。
技术介绍
血脂异常俗称高脂血症，高脂血症是引发动脉粥样硬化的最重要因素，与心脑血管疾病的发病率和病死率之间存在着明显的相关性，其死亡率占人类死亡率50％以上。目前中国18岁以上人群血脂异常达到2亿，仅39％接受降脂治疗，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标率为25.8％。由此可见，血脂异常这种慢性心血管疾病严重危害着人类健康，治疗现状不容乐观。因此有效地预防和治疗血脂异常性疾病是现代医学的重点和难点。目前，临床上所用降血脂药主要有以下几种：他汀类、贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂。国内外的血脂防治指南都明确提出，LDL-C是首要治疗目标。他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上降低LDL-C并降低心血管疾病风险的有效药物。但是，很多心血管疾病高危人群在服用他汀类药物治疗后并不能达到LDL-C的目标值，需增加至常规剂量的数倍才能较大幅度降低LDL-C水平，但药物不良反应也会相应增加。尽管这类药物安全性和有效性总体不错，但他汀类药物不耐受仍然是一个主要的临床问题。他汀类药物的主要不良反应有肌病、肝酶升高、血糖升高。目前只有少量的非他汀药物被证实可以有效降低LDL-C水平，如PCSK9抑制剂，但是由于其给药途径为皮下注射且有潜在的神经认知副作用，因此临床治疗需要更多用药方便、安全性好的降脂药物。ETC-1002(又名Bempedoicacid，化学名为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，其具有以下结构式)由美国EsperionTherapeutics公司研发的一种新型脂质调节药物，其作用靶点是肝脏三磷酸腺柠-檬酸裂解酶(ACL)和腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)。目前已经对多个人群进行或者正在进行临床试验，试验人群包括高胆固醇血症、甘油三酸酯正常或升高，高胆固醇血症和2型糖尿病(DMt2)，高胆固醇血症和他汀类耐药，高胆固醇血症和高血压的患者。另外，也进行了与他汀类药物或依泽替米贝组合应用的研究。Esperion计划在2019年上半年提交新药申请(NDA)。拟议的产品标签将说明ETC-1002可作为高胆固醇血症患者接受的最大耐受他汀类药物治疗中的辅助用药，特别是需要额外降低LDL-C的患有动脉粥样硬化心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease；ASCVD)和/或杂合子家族性高胆固醇血症(heterozygousfamilialhypercholesterolemia；HeFH)的高风险心血管疾病(cardiovasculardisease；CVD)患者。另外，WO2015143276A1中也公开了一系列新型脂质调节药物，其作用靶点是ACL和AMPK，其化学名1,11-双–(1-羧基环丙基)十一烷-6-醇(化合物A)并具有以下结构式：已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。虽然ETC-1002能有效治疗血脂异常及降低CVD等疾病，但是发现具有治疗CVD等病症且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发本领域具有选择性抑制活性或更好地药效学/药代动力学的化合物，本专利技术提供了这样的化合物。专利技术概述针对以上技术问题，本专利技术公开了一种新的氘取代的十五烷二酸及其组合物和用途，其具有更低的副作用、更好地药效学/药代动力学性能，可有效治疗和/或心血管疾病和血脂异常疾病(LDL-C以及其他标志物，例如：甘油三酸酯、ApoB、hsCRP、非HDL-C、HDL-C、LDL颗粒数、ApoAl)。如本文所用，术语“本专利技术化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。对此，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术的第一方面，提供了式(I)化合物：其中，R1选自H或氘；每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；R6和R7各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R6和R7与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；R8和R9各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R8和R9与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。在另一方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本专利技术化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本专利技术化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术化合物以预防有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术组合物包含其它治疗剂。在具体实施方案中，其它治疗剂是一种或多种他汀类药物或其类似物。在具体实施方案中，其它治疗剂是依泽替米贝或其类似物。在另一方面，本专利技术提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本专利技术化合物进行混合，从而形成药物组合物。在另一方面，本专利技术还涉及提供一种在受试者中预防或治疗心血管疾病和血脂异常疾病的方法。该方法包括向该受试者给药治疗有效量的本专利技术化合物。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。在另一方面，本专利技术提供本专利技术化合物或药物组合物在制备预防或治疗心血管疾病和血脂异常疾病的药物中的用途。由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本专利技术的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。专利技术详述定义化学定义下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-C6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：
【技术特征摘要】
2018.03.23 CN 2018102444151;2018.04.23 CN 201810361.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：其中，R1选自H或氘；每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；R6和R7各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R6和R7与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；R8和R9各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R8和R9与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义；或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ia)：其中，R1选自H或氘；每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；X1、X2、X3和X4各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；条件是如果X1、X2、X3和X4均为CH3，那么R1、每一R2、R3、R4和R5中至少一个是氘；或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其具有式(IIa)：其中，R1选自H或氘；R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；X1、X2、X3和X4各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；条件是如果X1、X2、X3和X4均为CH...
【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，刘志强，赵九洋，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。