丁内酯类化合物的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种丁内酯类化合物的制备方法及其中间体，具体公开了一种化合物7的制备方法。该制备方法收率较高、操作简便、适用于工业化生产。

Preparation of Butyrolactones and Their Intermediates

【技术实现步骤摘要】
丁内酯类化合物的制备方法及其中间体
本专利技术涉及一种丁内酯类化合物的制备方法及其中间体。
技术介绍
布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，是比利时优时比公司研发的第三代抗癫痫药，分别于2016年1月和2月获EMEA和FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作、伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。丁内酯类化合物7((R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮)可以作为合成布瓦西坦的关键中间体。Kosugi,H等人(J.Chem.Soc.PerkinTrans.I.,1989,935-943)报道了一条化合物7的合成路线。该路线以手性亚砜为起始物料，经金属铑催化还原得到顺式烯烃，后在锌粉催化下与三氯乙酰氯关环，再经脱氯和脱硫得到产品，该方法不仅起始物料不易购买，且用到贵重的金属铑催化剂和毒性很大的金属锡催化剂，因此不适于工业化生产。Mukaiyama,T等人(ChemistryLetters.,1980,635-638)报道的化合物7的合成路线，以手性的七元环作为起始物料，经加成、甲基化、脱除和水解反应得到手性内酯。但是该路线不仅采用复杂的中间体作为起始物料，不易商业化购买，且产生较多副产物，原子经济性较差，因此不适于工业化生产。Chamberlin,R等人(J.Org.Chem.,1993,58(10),2725–2737)报道的化合物7的合成路线，以双取代的手性噁唑啉酮和溴乙酰氯作为起始物料，经七步反应制备得到手性内酯，最后一步还用到剧毒的汞试剂，路线长且对环境污染严重，因此不适于工业化生产。CN107759539A公开了一种化合物7的合成路线：该合成路线包括了如下步骤：(1)将正戊酸在二异丙基氨基锂的作用下与溴乙酸乙酯反应，柱层析纯化后得到2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)戊酸，该步收率42％-51％；(2)将2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)戊酸经手性苯乙胺拆分，得到手性化合物(R)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)戊酸，该步收率28％-35％；(3)将(R)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)戊酸经BH3还原，柱层析纯化后得到(R)-3-(羟甲基)己酸乙酯，该步收率67％-78％；(4)将(R)-3-(羟甲基)己酸乙酯在对甲苯磺酸下进行环化反应，得到化合物7，该步收率50％-60％；其中步骤1和2收率较低，步骤1和3需要使用柱层析，步骤2手性拆分原子经济性差，损失一半以上的原料，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种新的丁内酯类化合物的制备方法及其中间体，该制备方法收率较高、操作简便、适用于工业化生产。本专利技术提供了一种化合物5的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将化合物4在催化剂存在的条件下进行如下所示的催化氢化反应，得到所述的化合物5即可；所述的催化剂为[Rh((Sc,Rp)-Duanphos)(X)]+Y-，其中X为NBD或COD，Y为BF4、PF6或SbF6；R为甲基或乙基；在一些实施方案中，R为甲基。在一些实施方案中，所述的催化氢化反应中，所述的催化剂为[Rh((Sc,Rp)-Duanphos)(NBD)]+BF4-。所述的催化氢化反应中，所述的有机溶剂可以为本领域该类型反应的常规溶剂，例如醇类溶剂(例如甲醇)、醚类溶剂(例如四氢呋喃)、酯类溶剂和卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的有机溶剂为甲醇。所述的催化氢化反应中，所述的有机溶剂的用量可以为本领域该类型反应的常规用量，例如所述的有机溶剂与所述的化合物4的体积质量比为5-15mL/g(例如10mL/g)。所述的催化氢化反应中，所述的催化剂的用量可以为本领域该类型反应的常规用量，例如所述的催化剂与所述的化合物4的摩尔比为0.0005:1-0.5:1(例如0.001:1-0.01:1，例如0.001:1)。所述的催化氢化反应的反应温度可以为本领域该类型反应的常规温度，例如10-50℃(例如15-25℃)。所述的催化氢化反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以化合物4不再反应时作为反应终点。在一些实施方案中，所述的催化氢化反应的反应时间可以为8-16小时。所述的催化氢化反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤可以为本领域该类型反应的常规后处理步骤，例如：反应完全后，浓缩得到粗品，该粗品经减压蒸馏后得到产品。所述的化合物5的制备方法还可以进一步包括如下步骤：将化合物3和R-OH在SOCl2的存在下进行如下所示的酯化反应，得到所述的化合物4即可；所述的酯化反应中，所述的R-OH可以同时作为溶剂和反应物。所述的酯化反应中，所述的R-OH的用量可以为本领域该类型反应的常规用量，例如所述的R-OH与所述的化合物3的体积质量比为5-15mL/g(例如8-12mL/g，例如10mL/g)。所述的酯化反应中，所述的SOCl2的用量可以为本领域该类型反应的常规用量，例如所述的SOCl2与所述的化合物3的摩尔比为0.1:1-1:1(例如0.35:1-0.45:1，例如0.4:1)。所述的酯化反应的反应温度可以为本领域该类型反应的常规温度，例如0-10℃。所述的酯化反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以化合物3不再反应时作为反应终点。在一些实施方案中，所述的酯化反应的反应时间可以为2-3小时。所述的酯化反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤可以为本领域该类型反应的常规后处理步骤。在一些实施方案中，所述的后处理步骤包括：反应完成后，将反应液低于30℃减压浓缩得到粗品，正庚烷打浆，抽滤，滤饼干燥后得到所述的化合物3产品。在一些实施方案中，所述的酯化反应中，所述的R-OH与所述的化合物3的体积质量比为8-12mL/g；所述的SOCl2与所述的化合物3的摩尔比为0.4:1例；所述的酯化反应的反应温度为0-10℃。在一些实施方案中，所述的酯化反应包括如下步骤：将SOCl2滴入化合物3和R-OH的混合物中，0-10℃搅拌，反应完全后，低于30℃减压浓缩得到粗品，正庚烷打浆，抽滤，滤饼干燥后得到产品。本专利技术还提供一种化合物6的制备方法，其包括如下步骤：(1)按照如上所述的化合物5的制备方法制备得到化合物5；(2)在有机溶剂中，将所述的化合物5在BH3的存在下进行如下所示的还原反应，得到所述的化合物6即可；所述的还原反应中，所述的有机溶剂可以为本领域该类型反应的常规溶剂，例如四氢呋喃和二甲硫醚的混合溶剂。所述的四氢呋喃和二甲硫醚的体积比可以为5:1-10:1(例如8:1-9:1)。所述的还原反应中，所述的有机溶剂的用量可以为本领域该类型反应的常规用量，例如所述的有机溶剂与所述的化合物5的体积质量比为5-15mL/g(例如8-12mL/g)。所述的还原反应中，所述的BH3的用量可以为本领域该类型反应的常规用量，例如所述的BH3与所述的化合物5的摩尔比为1.1:1-4:1(例如1.8:1-2.5:1，例如2:1-2.2:1)。所述的还原反应的反应温度可以为本领域该类型反应的常规温度，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物5的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将化合物4在催化剂存在的条件下进行如下所示的催化氢化反应，得到所述的化合物5即可；所述的催化剂为[Rh((Sc,Rp)‑Duanphos)(X)]

【技术特征摘要】
1.一种化合物5的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将化合物4在催化剂存在的条件下进行如下所示的催化氢化反应，得到所述的化合物5即可；所述的催化剂为[Rh((Sc,Rp)-Duanphos)(X)]+Y-，其中X为NBD或COD，Y为BF4、PF6或SbF6；R为甲基或乙基；2.如权利要求1所述的化合物5的制备方法，其特征在于，所述的R为甲基；和/或，所述的催化剂为[Rh((Sc,Rp)-Duanphos)(NBD)]+BF4-；和/或，所述的催化氢化反应中，所述的有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂例如甲醇，所述的醚类溶剂例如四氢呋喃，所述的卤代烃类溶剂例如二氯甲烷；和/或，所述的催化氢化反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物4的体积质量比为5-15mL/g，例如10mL/g；和/或，所述的催化氢化反应中，所述的催化剂与所述的化合物4的摩尔比为0.0005:1-0.5:1，例如0.001:1-0.01:1；和/或，所述的催化氢化反应的反应温度为10-50℃，例如15-25℃。3.如权利要求1所述的化合物5的制备方法，其特征在于，还进一步包括如下步骤：将化合物3和R-OH在SOCl2的存在下进行如下所示的酯化反应，得到所述的化合物4即可；4.如权利要求3所述的化合物5的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应中，所述的R-OH同时作为溶剂和反应物；和/或，所述的酯化反应中，所述的R-OH与所述的化合物3的体积质量比为5-15mL/g，例如8-12mL/g，例如10mL/g；和/或，所述的酯化反应中，所述的SOCl2与所述的化合物3的摩尔比为0.1:1-1:1，例如0.35:1-0.45:1，例如0.4:1；和/或，所述的酯化反应的反应温度为0-10℃；和/或，所述的酯化反应的反应时间为2-3小时。5.一种化合物6的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：(1)按照如权利要求1-4中任一项所述的化合物5的制备方法制备得到化合物5；(2)在有机溶剂中，将所述的化合物5在BH3的存在下进行如下所示的还原反应，得到所述的化合物6即可；6.如权利要求5所述的化合物6的...

【专利技术属性】
技术研发人员：周鹏，李文革，吴磊，吴生文，
申请(专利权)人：江西隆莱生物制药有限公司，凯瑞斯德生化苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36