一种合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂*类化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种硼取代的手性二苯并‑1,4‑氮杂

A METHOD FOR SYNTHESIS OF BORON SUBSTITUTED CHIRAL DIBENZO-1,4-AZA*COMPOUNDS

【技术实现步骤摘要】
一种合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂*类化合物的方法
本专利技术总体涉及化学合成领域，具体涉及一种通过铜催化的不对称联烯双官能化反应合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂类化合物的新方法。
技术介绍
二苯并-1,4-氮杂类是一种重要的药效基团，这种结构存在于众多天然化合物中，因此在制药工业和药物化学中引起了广泛关注。许多抗抑郁药物，抗组织胺类药物，孕酮受体激动剂等药物均含有该药效基团[(a)J.M.Klunder,K.D.Hargrave,M.West,E.Cullen,K.Pal,M.L.Behnke,S.R.Kapadia,D.W.McNeil,J.C.Wu,G.C.ChowandJ.Adams,J.Med.Chem.,1992,35,1887；(b)A.Hadou,A.Hamid,H.Mathouet,M.-F.andA.Heterocycles2008,76,1017.(c)P.P.M.A.Dols,B.J.B.Folmer,H.Hamersma,C.W.Kuil,H.Lucas,L.Ollero,J.B.M.RewinkelandP.H.H.Hermkens,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,1461.]。而有机硼化物的获取方法已成为现代合成有机化学的核心课题，其碳硼键可用于形成碳碳键以及引入羟基等高转换价值的官能团。因此，在化合物中引入含硼官能团对于该化合物的进一步改造具有重要的意义。[(a)Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457.(b)Miyaura,N.Top.Curr.Chem.2002,219,11.(c)Molander,G.A.；Ellis,N.Acc.Chem.Res.2007,40,275.(d)BoronicAcids；Hall,D.G.,Ed.；Wiley-VCH:Weinheim,2011.]尽管硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂类化合物非常重要，但制备手性的二苯并-1,4-氮杂类化合物的方法较少，并且硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂类化合物至今仍未被合成[(a)Y.-Q.WangandY.-Y.Ren,ChineseJ.Catal.2015,36,93；(b)Y.-Y.Ren,Y.-Q.WangandS.Liu,J.Org.Chem.2014,79,11759.]。到目前为止，与该化合物相关的的合成仅仅报道两例第一例是在醋酸银和手性磷酸的催化下，把二苯并-1,4-氮杂和炔发生不对称的炔基化第二例是铱催化下的二苯并-1,4-氮杂的不对称氢化[(a)Y.-Y.Ren,Y.-Q.WangandS.Liu,J.Org.Chem.2014,79,11759.(b)K.Gao,C.-Bi.Yu,Y.-G.ZhouandX.Zhang,Chem.Commun.2011,47,7845；]。因此，发展高效的合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂类化合物的方法将提高此类药物活性结构的多样性，对药物发现、合成起到推动作用，具有重要的科学和社会价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种铜催化的富电联烯、七元环状亚胺以及含硼化合物发生三组分反应来合成手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂类化合物。本方法具有原料易得，操作简单，对映选择性高等特点。本专利技术提供了一种合成手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂类化合物的方法，在碱添加剂、金属盐和手性配体的存在下，利用七元环状亚胺来捕获烯丙基硼铜中间体，具体步骤为：在惰性气体保护下，将铜盐与手性配体，碱添加剂，在反应介质中搅拌，后在惰性气体保护下加入含硼化合物搅拌，最后再在惰性气体保护下加入七元环状亚胺和联烯进行反应。反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂类化合物。所述铜盐与七元环状亚胺的摩尔比为0.01:1-10:1。所述手性配体与七元环状亚胺的摩尔比为0.01:1-10:1。所述碱添加剂与七元环状亚胺的摩尔比为0.1:1-10:1。所述联烯与七元环状亚胺的摩尔比为1:1-10:1。所述含硼化合物与七元环状亚胺的摩尔比为1:1-10:1。所述的反应介质至少为四氢呋喃，乙醚，甲苯，1,4-二氧六环，三氟甲苯，1，2-二氯乙烷中的一种。优选反应介质为三氟甲苯。所述手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂类化合物至少具有以下结构：I和II互为对映异构体,式中:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7为C1-C40的烷基，C3-C12的环烷基，带有取代基的C3-C12环烷基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，C1-C10的烷基并环结构；X为氧、硫或碳。R8为吸电子基团，如烷氧酰基、氨酰基、氰基、三氟甲基等。所述的联烯至少具有以下结构：R1、R2、R3、R4与I、II中的R1、R2、R3、R4相同；所述的七元环状亚胺至少具有以下结构：R5、R6、X、R8与I、II中的R5、R6、X、R8相同；所述的含硼化合物至少具有以下结构：R7与I、II中的R7相同所述铜盐为无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的一种。所述手性配体至少具有以下结构之一：R9为C1-C10内的烷基，C3-C8内的环烷基，苯基及取代苯基，或苄基及取代苄基；R10、R11为C1-C10内的烷基、烷氧基，C3-C8内的环烷基，取代或非取代的芳香基团；R12为含有手性结构的下列基团：C1-C10内的烷基，C3-C8内的环烷基，苯基或取代的苯基，苄基或取代苄基。所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱,如三乙胺、DBU、K3PO4、K2CO3、Cs2C03、Na2CO3、t-BuONa、t-BuOLi以及t-BuOK。优选为t-BuOK。所述的反应温度为：-80～200℃；优选为25℃。反应时间为：5min～100h；优选为12小时。本专利技术的方程式为：本专利技术以联烯、联二硼酸酯、七元环状亚胺为原料，采用铜盐和手性P,N-(或P,P-、卡宾)配体原位生成的金属络合物为催化剂，一锅法合成手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂类化合物，具有以下优点:1、原料、手性催化剂廉价易得，反应操作简单，可以有效节省人力、物理成本，且操作简单可有效减少后处理废物的产生。2、反应活性好、立体选择性高。铜盐与手性P,N-(或P,P-、卡宾)配体原位生成的金属络合物与联二硼酸酯、联烯生成手性有机金属中间体，其可有效控制最后一步对七元环状亚胺亲核加成反应的立体选择性，从而高立体选择性的得到目标产物(最高达到>20:1的非对映选择性(I:II)以及96％ee值的对映选择性(I))。3、该专利技术得到的目标产物含有双键和硼官能团，可以方便通过Suzuki偶联、双键的官能化反应等对其进行衍生化，得到结构多样化的手性二苯并-1,4-氮杂类衍生物，对药物发现具有重要意义。附图说明图1是实施例1制备的(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂I-1的核磁共振氢谱；图2是实施例1制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成硼取代的手性二苯并‑1,4‑氮杂

【技术特征摘要】
1.一种合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂类化合物的方法，其特征在于：在金属盐/手性配体的络合物催化下，以联烯、含硼化合物及七元环状亚胺为原料，发生三组分串联反应，高立体选择性地得到目标产物I。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述金属盐为铜盐。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述铜盐选自无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的一种。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述手性配体具有以下结构式之一：式中:R9为C1-C10内的烷基，C3-C8内的环烷基，苯基及取代苯基，或苄基及取代苄基；R10、R11为C1-C10内的烷基、烷氧基，C3-C8内的环烷基，取代或非取代的芳香基团；R12为含有手性结构的下列基团：C1-C10内的烷基，C3-C8内的环烷基，苯基或取代的苯基，苄基或取代苄基。5.根据权利要求1所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：张成，邓皓，上官玉，杨发周，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：北京,11