用于治疗乙型肝炎的治疗组合物和方法技术

本发明专利技术提供可用于治疗乙型肝炎的治疗组合和治疗方法。

Therapeutic compositions and methods for the treatment of hepatitis B

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗乙型肝炎的治疗组合物和方法相关申请的交叉引用本专利申请要求2016年1月08日提交的美国申请第62/276,722号和2016年5月31日提交的美国申请第62/343,514号和2016年6月03日提交的美国申请第62/345,476号和2016年10月17日提交的美国申请第62/409,180号和2016年11月11日提交的美国申请第62/420,969号的优先权益，所述申请以引用的方式并入本文中。
技术介绍
乙型肝炎病毒(缩写为“HBV”)为嗜肝DNA病毒家族的成员。病毒粒子(有时称为病毒体)包括外部脂质包膜和由蛋白质组成的二十面体核衣壳核心。核衣壳包封病毒DNA和具有逆转录酶活性的DNA聚合酶。外部包膜含有包埋的蛋白质，其参与病毒结合和进入易感细胞(通常为肝细胞)。除感染性病毒粒子之外，在受感染个体的血清中还可发现无核心的丝状体和球状体。这些粒子不具感染性且由脂质和形成病毒体表面的一部分且在病毒的生命周期期间过量产生的蛋白质(其称为表面抗原(HBsAg))组成。HBV的基因组由环状DNA构成，但其与众不同，因为DNA不完全为双链的。全长链的一个末端键联至病毒DNA聚合酶。基因组为3020-3320个核苷酸长(对于全长链)和1700-2800个核苷酸长(对于较短链)。负义(非编码)链与病毒mRNA互补。在细胞受到感染后不久便在细胞核中发现病毒DNA。存在四种已知的由基因组编码的基因，称为C、X、P和S。核心蛋白由基因C编码(HBcAg)，且其起始密码子前面为产生前核心蛋白的上游框内AUG起始密码子。HBeAg是通过前核心蛋白的蛋白水解加工而产生。DNA聚合酶由基因P编码。基因S为编码表面抗原(HBsAg)的基因。HBsAg基因为一个长的开放阅读框，但含有三个框内“起始”(ATG)密码子，它们将基因划分成三个部分：前S1、前S2和S。由于有多个起始密码子，故产生称为大、中和小的三种不同尺寸的多肽。尚未未充分了解由基因X编码的蛋白质的功能，但其与肝癌的发生有关。HBV的复制是一个复杂的过程。虽然复制在肝脏中进行，但病毒扩散至血液，在感染者的血液中发现了病毒蛋白和对抗病毒蛋白的抗体。HBV的结构、复制和生物学为综述于D.Glebe和C.M.Bremer,SeminarsinLiverDisease,第33卷,第2期,第103-112页(2013)中。人感染HBV会引起肝脏的感染性炎性疾病。受感染个体可能多年不展现症状。据估计，约三分之一的世界人口在其生命中的某个时间点受到感染，包括3.5亿慢性携带者。病毒通过暴露于感染性血液或体液进行传播。围产期感染也可为主要感染途径。急性疾病引起肝脏炎症、呕吐、黄疸，且可能死亡。慢性乙型肝炎可最终引起肝硬化和肝癌。虽然感染HBV的大多数人通过其免疫系统的作用清除感染，但一些感染者遭受侵袭性感染过程(爆发型肝炎)；而其他人长期感染，从而增加其肝病几率。目前若干药物被批准用于治疗HBV感染，但受感染个体以不同的成功程度对这些药物作出反应，且这些药物中无一者从感染者清除病毒。丁型肝炎病毒(HDV)为一种小的环状包膜RNA病毒，其仅可在乙型肝炎病毒(HBV)存在下繁殖。具体来说，HDV需要HBV表面抗原蛋白来使自身繁殖。与感染单独HBV相比，感染HBV与HDV两者导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝衰竭的可能性更大和快速发展成肝硬化，并且在慢性感染中发生肝癌的几率增加。与乙型肝炎病毒组合，丁型肝炎在所有肝炎感染中具有最高死亡率。HDV的传播途径类似于HBV。感染很大程度上限制于处于HBV感染高风险的的人，特别是注射吸毒者和接受凝血因子浓缩物的人。因此，对用于治疗动物(例如人)的HBV感染以及用于治疗动物(例如人)的HBV/HDV感染的组合物和方法存在持续需要。
技术实现思路
本专利技术提供可用于治疗诸如HBV的病毒感染的治疗组合和治疗方法。本文所呈现的实例公开了使用针对HBV具有不同作用机制的药剂的众多组合(例如二元组合)研究的结果。如本文所描述，药剂的若干组合显示出意想不到的协同相互作用，且组合通常缺少拮抗作用。在一个实施方案中，本专利技术提供一种治疗动物的乙型肝炎的方法，其包括向所述动物施用至少两种选自由以下组成的组的药剂：a)逆转录酶抑制剂；b)衣壳抑制剂；c)cccDNA形成抑制剂；d)sAg分泌抑制剂；e)靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；和f)免疫刺激剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种药盒，其包含至少两种选自由以下组成的组的药剂：a)逆转录酶抑制剂；b)衣壳抑制剂；c)cccDNA形成抑制剂；d)sAg分泌抑制剂；e)靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；和f)免疫刺激剂所述药剂以组合形式用于治疗或预防病毒感染，诸如乙型肝炎。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种药盒，其包含至少三种选自由以下组成的组的药剂：a)逆转录酶抑制剂；b)衣壳抑制剂；c)cccDNA形成抑制剂；d)sAg分泌抑制剂；e)靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；和f)免疫刺激剂所述药剂以组合形式用于治疗或预防病毒感染，诸如乙型肝炎。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少两种选自由以下组成的组的药剂：a)逆转录酶抑制剂；b)衣壳抑制剂；c)cccDNA形成抑制剂；d)sAg分泌抑制剂；e)靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；和f)免疫刺激剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少三种选自由以下组成的组的药剂：a)逆转录酶抑制剂；b)衣壳抑制剂；c)cccDNA形成抑制剂；d)sAg分泌抑制剂；e)靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；和f)免疫刺激剂。具体实施方式施用呈药学上可接受的酸式盐或碱式盐形式的化合物可能是适当的。药学上可接受的盐的实例为由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，所述有机酸加成盐例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可形成适合的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。药学上可接受的盐可使用本领域中熟知的标准程序来获得，例如通过使诸如胺的碱性足够大的化合物与适合的酸反应，从而提供生理学上可接受的阴离子。还可制备羧酸的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。逆转录酶抑制剂在某些实施方案中，逆转录酶抑制剂为核苷类似物。在某些实施方案中，逆转录酶抑制剂为核苷类似物逆转录酶抑制剂(NARTI或NRTI)。在某些实施方案中，逆转录酶抑制剂为核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NtARTI或NtRTI)。术语逆转录酶抑制剂包括但不限于：恩替卡韦(entecavir)、克来夫定(clevudine)、替比夫定(telbivudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦(adefovir)和替诺福韦(tenofovir)、替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxil)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)、阿德福韦双吡呋酯(adefovirdipovoxil)、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-氟-5-(羟甲基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少两种选自由以下组成的组的药剂：a)衣壳抑制剂；b)sAg分泌抑制剂；c)逆转录酶抑制剂；d)cccDNA形成抑制剂；e)靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；和f)免疫刺激剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.08 US 62/276,722;2016.05.31 US 62/343,514;1.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少两种选自由以下组成的组的药剂：a)衣壳抑制剂；b)sAg分泌抑制剂；c)逆转录酶抑制剂；d)cccDNA形成抑制剂；e)靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；和f)免疫刺激剂。2.如权利要求1中任一项所述的药物组合物，其包含至少一种衣壳抑制剂。3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述衣壳抑制剂选自Bay-41-4109、AT-61、DVR-01和DVR-23f。4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其包含至少一种sAg分泌抑制剂。5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述sAg分泌抑制剂选自由PBHBV-001和PBHBV-2-15组成的组。6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其包含至少一种逆转录酶抑制剂。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述逆转录酶抑制剂选自由以下组成的组：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其包含至少一种cccDNA形成抑制剂。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述cccDNA形成抑制剂选自CCC-0975和CCC-0346。10.如权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其包含至少一种靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。11.如权利要求10所述的药物组合物，其包含至少两种靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸选自由siRNA1m至15m的二元siRNA组合组成的组。13.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸选自由siRNA1m至15m的三元siRNA组合组成的组。14.如权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其包含至少一种免疫刺激剂。15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述免疫刺激剂选自由IFN基因刺激因子(STING)激动剂和白介素组成的组。16.如权利要求1所述的药物组合物，其包含以下药剂的组合：sAg分泌抑制剂和衣壳抑制剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和衣壳抑制剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和cccDNA形成抑制剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和sAg分泌抑制剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和免疫刺激剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和逆转录酶抑制剂；衣壳抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂；衣壳抑制剂和sAg分泌抑制剂；衣壳抑制剂和免疫刺激剂；衣壳抑制剂和逆转录酶抑制剂；cccDNA形成抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；cccDNA形成抑制剂和衣壳抑制剂；cccDNA形成抑制剂和sAg分泌抑制剂；cccDNA形成抑制剂和免疫刺激剂；cccDNA形成抑制剂和逆转录酶抑制剂；sAg分泌抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；sAg分泌抑制剂和cccDNA形成抑制剂；sAg分泌抑制剂和免疫刺激剂；sAg分泌抑制剂和逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；免疫刺激剂和衣壳抑制剂；免疫刺激剂和cccDNA形成抑制剂；免疫刺激剂和sAg分泌抑制剂；免疫刺激剂和逆转录酶抑制剂；逆转录酶抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；逆转录酶抑制剂和衣壳抑制剂；逆转录酶抑制剂和cccDNA形成抑制剂；逆转录酶抑制剂和sAg分泌抑制剂；或逆转录酶抑制剂和免疫刺激剂。17.如权利要求1所述的药物组合物，其包含以下药剂的组合：衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂和sAg分泌抑制剂；衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂和免疫刺激剂；衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂和逆转录酶抑制剂；衣壳抑制剂和sAg分泌抑制剂和cccDNA形成抑制剂；衣壳抑制剂和sAg分泌抑制剂和免疫刺激剂；衣壳抑制剂和sAg分泌抑制剂和逆转录酶抑制剂；衣壳抑制剂和免疫刺激剂和cccDNA形成抑制剂；衣壳抑制剂和免疫刺激剂和sAg分泌抑制剂；衣壳抑制剂和免疫刺激剂和逆转录酶抑制剂；衣壳抑制剂和逆转录酶抑制剂和cccDNA形成抑制剂；衣壳抑制剂和逆转录酶抑制剂和sAg分泌抑制剂；衣壳抑制剂和逆转录酶抑制剂和免疫刺激剂；cccDNA形成抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和cccDNA形成抑制剂；cccDNA形成抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和sAg分泌抑制剂；cccDNA形成抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和逆转录酶抑制剂；cccDNA形成抑制剂和衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂；cccDNA形成抑制剂和衣壳抑制剂和sAg分泌抑制剂；cccDNA形成抑制剂和衣壳抑制剂和逆转录酶抑制剂；cccDNA形成抑制剂和sAg分泌抑制剂和衣壳抑制剂；cccDNA形成抑制剂和sAg分泌抑制剂和免疫刺激剂；cccDNA形成抑制剂和sAg分泌抑制剂和逆转录酶抑制剂；cccDNA形成抑制剂和免疫刺激剂和衣壳抑制剂；cccDNA形成抑制剂和免疫刺激剂和sAg分泌抑制剂；cccDNA形成抑制剂和免疫刺激剂和逆转录酶抑制剂；cccDNA形成抑制剂和逆转录酶抑制剂和衣壳抑制剂；cccDNA形成抑制剂和逆转录酶抑制剂和sAg分泌抑制剂；cccDNA形成抑制剂和逆转录酶抑制剂和免疫刺激剂；sAg分泌抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和cccDNA形成抑制剂；sAg分泌抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和免疫刺激剂；sAg分泌抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和逆转录酶抑制剂；sAg分泌抑制剂和衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂；sAg分泌抑制剂和衣壳抑制剂和免疫刺激剂；sAg分泌抑制剂和衣壳抑制剂和逆转录酶抑制剂；sAg分泌抑制剂和cccDNA形成抑制剂和衣壳抑制剂；sAg分泌抑制剂和cccDNA形成抑制剂和免疫刺激剂；sAg分泌抑制剂和cccDNA形成抑制剂和逆转录酶抑制剂；sAg分泌抑制剂和免疫刺激剂和衣壳抑制剂；sAg分泌抑制剂和免疫刺激剂和cccDNA形成抑制剂；sAg分泌抑制剂和免疫刺激剂和逆转录酶抑制剂；sAg分泌抑制剂和逆转录酶抑制剂和衣壳抑制剂；抑制剂和逆转录酶抑制剂和cccDNA形成抑制剂；sAg分泌抑制剂和逆转录酶抑制剂和免疫刺激剂；免疫刺激剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和cccDNA形成抑制剂；免疫刺激剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和sAg分泌抑制剂；免疫刺激剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂和衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂；免疫刺激剂和衣壳抑制剂和sAg分泌抑制剂；免疫刺激剂和衣壳抑制剂和逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂和cccDNA形成抑制剂和衣壳抑制剂；免疫刺激剂和cccDNA形成抑制剂和sAg分泌抑制剂；免疫刺激剂和cccDNA形成抑制剂和逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂和sAg分泌抑制剂和衣壳抑制剂；免疫刺激剂和sAg分泌抑制剂和cccDNA形成抑制剂；免疫刺激剂和sAg分泌抑制剂和逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂和逆转录酶抑制剂和衣壳抑制剂；免疫刺激剂和逆转录酶抑制剂和cccDNA形成抑制剂；免疫刺激剂和逆转录酶抑制剂和sAg分泌抑制剂；逆转录酶抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和cccDNA形成抑制剂；逆转录酶抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和sAg分泌抑制剂；逆转录酶抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和免疫刺激剂；逆转录酶抑制剂和衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂；逆转录酶抑制剂和衣壳抑制剂和sAg分泌抑制剂；逆转录酶抑制剂和衣壳抑制剂和免疫刺激剂；逆转录酶抑制剂和cccDNA形成抑制剂和衣壳抑制剂；逆转录酶抑制剂和cccDNA形成抑制剂和sAg分泌抑制剂；逆转录酶抑制剂和cccDNA形成抑制剂和免疫刺激剂；逆转录酶抑制剂和sAg分泌抑制剂和衣壳抑制剂；逆转录酶抑制剂和sAg分泌抑制剂和cccDNA形成抑制剂；逆转录酶抑制剂和sAg分泌抑制剂和免疫刺激剂；逆转录酶抑制剂和免疫刺激剂和衣壳抑制剂；逆转录酶抑制剂和免疫刺激剂和cccDNA形成抑制剂；或逆转录酶抑制剂和免疫刺激剂和sAg分泌抑制剂。18.一种药盒，其包含至少两种选自由以下组成的组的药剂：a)逆转录酶抑制剂；b)衣壳抑制剂；c)cccDNA形成抑制剂；d)sAg分泌抑制剂；e)靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；和f)免疫刺激剂所述药剂以组合形式用于治疗或预防病毒感染，诸如乙型肝炎。19.如权利要求18所述的药盒，其包含至少一种逆转录酶抑制剂。20.如权利要求19所述的药盒，其中所述逆转录酶抑制剂选自由以下组成的组：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。21.如权利要求18至20中任一项所述的药盒，其包含至少一种衣壳抑制剂。22.如权利要求21所述的药盒，其中所述衣壳抑制剂选自Bay-41-4109、AT-61、DVR-01和DVR-23f。23.如权利要求18至22中任一项所述的药盒，其包含至少一种cccDNA形成抑制剂。24.如权利要求23所述的药盒，其中所述cccDNA形成抑制剂选自CCC-0975和CCC-0346。25.如权利要求18至24中任一项所述的药盒，其包含至少一种sAg分泌抑制剂。26.如权利要求25所述的药盒，其中所述sAg分泌抑制剂选自由PBHBV-001和PBHBV-2-15组成的组。27.如权利要求18至26中任一项所述的药盒，其包含至少一种靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。28.如权利要求27所述的药盒，其包含至少两种靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。29.如权利要求27所述的药盒，其中所述靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸选自由siRNA1m至15m的二元siRNA组合组成的组。30.如权利要求27所述的药盒，其中所述靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸选自由siRNA1m至15m的三元siRNA组合组成的组。31.如权利要求18至30中任一项所述的药盒，其包含至少一种免疫刺激剂。32.如权利要求31所述的药盒，其中所述免疫刺激剂选自由IFN基因刺激因子(STING)激动剂和白介素组成的组。33.如权利要求18所述的药盒，其包含以下两种药剂的组合中的一者：衣壳抑制剂和sAg分泌抑制剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和衣壳抑制剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和cccDNA形成抑制剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和sAg分泌抑制剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和免疫刺激剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和逆转录酶抑制剂；衣壳抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂；衣壳抑制剂和免疫刺激剂；衣壳抑制剂和逆转录酶抑制剂；cccDNA形成抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；cccDNA形成抑制剂和衣壳抑制剂；cccDNA形成抑制剂和sAg分泌抑制剂；cccDNA形成抑制剂和免疫刺激剂；cccDNA形成抑制剂和逆转录酶抑制剂；sAg分泌抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；sAg分泌抑制剂和衣壳抑制剂；sAg分泌抑制剂和cccDNA形成抑制剂；sAg分泌抑制剂和免疫刺激剂；sAg分泌抑制剂和逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；免疫刺激剂和衣壳抑制剂；免疫刺激剂和cccDNA形成抑制剂；免疫刺激剂和sAg分泌抑制剂；免疫刺激剂和逆转录酶抑制剂；逆转录酶抑制剂和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；逆转录酶抑制剂和衣壳抑制剂；逆转录酶抑制剂和cccDNA形成抑制剂；逆转录酶抑制剂和sAg分泌抑制剂；或逆转录酶抑制剂和免疫刺激剂。34.如权利要求18所述的药盒，其包含以下三种药剂的组合中的一者：衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂和sAg分泌抑制剂；衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂和免疫刺激剂；衣壳抑制剂和cccDNA形成抑制剂和逆转录酶抑制剂；衣壳抑制剂和sAg分泌抑制剂和cccDNA形成抑制剂；衣壳抑制剂和sAg分泌抑制剂和免疫刺激剂；衣壳抑制剂和sAg分泌抑制剂和逆转录酶抑制剂；衣壳抑制剂和免疫刺激剂和cccDNA形成抑制剂；衣壳抑制剂和免疫刺激剂和sAg分泌抑制剂；衣壳抑制剂和免疫刺激剂和逆转录酶抑制剂；衣壳抑制剂和逆转录酶抑制剂和cccDNA形成抑制剂；衣壳抑制剂和逆转录酶抑制剂和sAg分泌抑制剂；衣壳抑制剂和逆转...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·库科纳蒂，A·C·H·李，C·A·瑞金布兰德，M·J·索非亚，
申请(专利权)人：阿布特斯生物制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA