合成方法和中间体技术

本发明专利技术提供了可以用于制备治疗性缀合物的合成方法和合成中间体化合物。本发明专利技术还提供了通过施用由本发明专利技术的合成方法制备的治疗性缀合物来治疗人类的HBV和/或HDV感染的方法。缀合物来治疗人类的HBV和/或HDV感染的方法。

Synthetic methods and intermediates

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成方法和中间体
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求2019年12月20日提交的美国申请序列号62/951,836的优先权，所述申请以引用方式并入本文中。

技术介绍

[0003]乙型肝炎病毒(HBV)为嗜肝DNA病毒家族的成员。人类感染HBV可引起肝脏的感染性炎性疾病。受感染的个体可能多年不会表现出症状。据估计，约有三分的一的世界人口在其生命中的某个时刻受到感染，其中包括3.5亿慢性携带者。
[0004]丁型肝炎病毒(HDV)是一种小的环状包膜RNA病毒，其仅可在乙型肝炎病毒(HBV)的存在下繁殖。特别地，HDV需要HBV表面抗原蛋白进行自身繁殖。与HBV单独感染相比，HBV与HDV同时感染会导致更严重的并发症。与乙型肝炎病毒组合，丁型肝炎是所有肝炎感染中死亡率最高的。
[0005]国际专利申请公开号WO 2018/191278描述了可用于将siRNA靶向肝的适合用于治疗例如HBV和/或HDV的缀合物。当前，需要可以用于制备此类缀合物的合成方法和合成中间体。

技术实现思路

[0006]在一个方面，本专利技术提供了可以用于制备治疗性缀合物的合成方法和合成中间体化合物。
[0007]本专利技术还提供了通过施用由本专利技术的方法制备的治疗性缀合物来治疗人类的HBV和/或HDV感染的方法。
[0008]本专利技术还提供了用于治疗人类受试者的HBV和/或HDV感染的方法，该方法包括向该人类受试者施用治疗有效量的通过本专利技术的方法制备的治疗性缀合物，以及可用于治疗HBV和/或HDV的第二治疗剂。
[0009]本专利技术还提供了通过本专利技术的方法制备的化合物。
[0010]本专利技术还提供了通过本专利技术的方法制备的治疗性缀合物，其用于医学治疗。
[0011]本专利技术还提供了通过本专利技术的方法制备的治疗性缀合物，其任选地与另一种治疗剂组合用于HBV和/或HDV的预防性或治疗性治疗。
[0012]本专利技术还提供了通过本专利技术的方法制备的治疗性缀合物在制备任选地与另一种治疗剂组合用于治疗HBV和/或HDV的药物中的用途。
具体实施方式
[0013]除非另有说明，否则使用以下定义。
[0014]除非另有说明，否则术语“烷基”就其本身或作为另一个取代基的一部分时意指具有所示碳原子数目的直链或支链烃基(即，C1‑8意指一至八个碳)。实例包括(C1‑
C8)烷基、(C2‑
C8)烷基、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烷基和(C3‑
C6)烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、
异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基和更高的同系物和异构体。
[0015]如本文所用，术语“保护基”是指通常用于阻隔或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”为连接于氨基的阻隔或保护化合物中的氨基官能性的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9
‑
芴甲氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻隔或保护羟基官能性的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和硅基。“羧基保护基”是指阻隔或保护羧基官能性的羧基的取代基。常见羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰乙基、2
‑
(三甲基硅基)乙基、2
‑
(三甲基硅基)乙氧基甲基、2
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(对甲苯磺酰基)乙基、2
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(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2
‑
(二苯基膦基)
‑
乙基、硝基乙基等等。对于保护基和其使用的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版,Wiley
‑
Interscience,New York,2006。
[0016]如本文所用，在化学结构中与键交叉的波形线表示化学结构中波形键与分子的其余部分交叉的键的连接点。
[0017]当本文中的化合物式中的键以非立体化学方式(例如，扁平的)画出时，该键所连接的原子包括所有立体化学可能性。当本文中的化合物式中的键以经定义的立体化学方式(例如粗体、粗体
‑
楔形、虚线或虚线
‑
楔形)画出时，应理解除非另外指示，否则立体化学键所连接的原子富集于所描绘的绝对立体异构体。在一个实施方案中，该化合物可为至少51％所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可为至少60％所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可为至少80％所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可为至少90％所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可为至少95所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可为至少99％所描绘的绝对立体异构体。
[0018]衣壳抑制剂
[0019]如本文所述，术语“衣壳抑制剂”包括能够直接或间接地抑制衣壳蛋白的表达和/或功能的化合物。例如，衣壳抑制剂可包括但不限于抑制衣壳组装、诱导非衣壳聚合物的形成、促进过度的衣壳组装或误导的衣壳组装、影响衣壳稳定性和/或抑制RNA的衣壳化的任何化合物。衣壳抑制剂还包括抑制复制过程内的一个或多个下游事件(例如，病毒DNA合成、松弛环状DNA(rcDNA)向核中的转运、共价闭合环状DNA(cccDNA)形成、病毒成熟、出芽和/或释放等等)中的衣壳功能的任何化合物。例如，在某些实施方案中，该抑制剂可侦测地抑制衣壳蛋白的表达水平或生物活性，如例如使用本文所述的测定所测量的。在某些实施方案中，该抑制剂将rcDNA和病毒生命周期的下游产物的水平抑制了至少5％、至少10％、至少20％、至少50％、至少75％或至少90％。
[0020]术语衣壳抑制剂包括国际专利申请公开号WO2013006394、WO2014106019和WO2014089296中描述的化合物，包括以下化合物：
[0021][0022]术语衣壳抑制剂还包括化合物Bay
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41
‑
4109(参见国际专利申请公开号WO/2013/144129)、AT
‑
61(参见国际专利申请公开号WO/1998/33501；和King,RW等人,Antimicrob Agents Chemother.,1998,42,12,3179
–
3186)、DVR
‑
01和DVR
‑
23(参见国际专利申请公开号WO 2013/006394；和Campagna,MR等人,J.of Virology,2013,87,12,6931)，和其药学上可接受的盐：
[0023][0024]术语衣壳抑制剂还包括：
[0025][0026]和其药学上可接受的盐。
[0027]sAg分泌抑制剂/RNA去稳定剂
[0028]如本文所述，术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备式1的化合物的方法：其包括在40℃或更高的温度下，使式1
‑
1的化合物：与式1
‑
2的化合物：反应。2.如权利要求1所述的方法，其中在包含四氢呋喃的溶剂中，使所述式1
‑
1的化合物与所述式1
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2的化合物反应。3.如权利要求1或2所述的方法，其中在60℃或更高的温度下，在包含四氢呋喃的溶剂中，使所述式1
‑
1的化合物与所述式1
‑
2的化合物反应。4.一种用于制备化合物3的结晶形式的方法：其包括在转化期间不使用柱色谱法的情况下，将式1的化合物：转化为所述化合物3的结晶形式。5.一种化合物3的结晶形式：6.一种用于制备式9的化合物的方法：
其中R9为任选取代的苄氧羰基，所述方法包括将式8的化合物：或其盐转化为所述式9的化合物。7.如权利要求6所述的方法，其中R9为苄氧羰基或硝基苄氧羰基。8.如权利要求6所述的方法，其中通过在合适溶剂中、在合适碱的存在下，用苄氧羰基氯处理所述式8的化合物，将所述式8的化合物转化为所述式9的化合物。9.一种用于制备式10的化合物的方法：其中R9为任选取代的苄氧羰基，所述方法包括将对应式9的化合物：转化为所述式10的化合物。10.如权利要求9所述的方法，其中通过在合适催化剂和合适溶剂的存在下，用式7的化合物：处理，将所述式9的化合物转化为所述式10的化合物。11.如权利要求10所述的方法，其中所述催化剂为Sc(OTf)3并且其中所述合适溶剂包含二氯乙烷。12.一种用于制备式10的化合物的方法：其中R9为任选取代的苄氧羰基，所述方法包括将式8的化合物：或其盐转化为对应式9的化合物；
并且随后在不通过色谱法纯化所述式9的化合物的情况下，将所述对应式9的化合物转化为所述式10的化合物。13.一种用于制备式11的盐的方法：其包括在合适催化剂的存在下并且在合适溶剂的存在下，用氢气和三氟乙酸处理式10的化合物：其中R9为任选取代的苄氧羰基。14.如权利要求13所述的方法，其中所述合适催化剂包括钯碳，并且其中所述合适溶剂包括四氢呋喃。15.一种用于制备式15D的化合物或其盐的方法：其包括将式15C的化合物：其中每个R
15
为(C1‑
C6)烷基，转化为所述式15D的化合物或其盐。16.一种用于制备式15C的化合物的方法：其中每个R
15
为(C1‑
C6)烷基，所述方法包括使式15A的化合物：或其盐与对应式15B的化合物：
或其盐反应，以提供所述式15C的化合物。17.一种用于制备式13A的化合物的方法：其中每个R
15
为(C1‑
C6)烷基，所述方法包括将对应式15C的化合物：其中每个R
15
为(C1‑
C6)烷基，转化为所述式13A的化合物。18.一种用于制备式13B的化合物的方法：其中每个R
15
为(C1‑
C6)烷基，并且T为任选取代的三苯基甲基，所述方法包括将对应式13A的化合物：转化为所述式13B的化合物。19.如权利要求18所述的方法，其中通过在合适酰胺形成条件下，用对应式6的化合物：或其盐处理所述式13A的化合物，将所述式13A的化合物转化为所述式13B的化合物。20.一种用于制备式13CC的化合物的方法：
其包括将式13BB的化合物：其中每个R
15
为(C1‑
C6)烷基，转化为所述式13CC的化合物。21.如权利要求20所述的方法，其中通过在合适溶剂中用氢氧化锂处理，将所述式13BB的化合物转化为所述式13CC的化合物。22.一种用于制备式13CC的化合物的钾盐的方法：其包括在合适溶剂中用碳酸钾处理式13CC的化合物或其盐，以提供所述式13CC的化合物的所述钾盐。23.一种用于制备式11B的化合物的方法：其包括将式11A的化合物：或其盐转化为所述式11B的化合物。24.如权利要求23所述的方法，其中通过在合适溶剂中用1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺处理所述式11A的化合物或其盐，将所述式11A的化合物转化为所述式11B的化合物。25.一种用于制备式12的化合物的方法：
其包括将式11B的化合物：转化为所述式12的化合物。26.如权利要求25所述的方法，其中通过在合适碱和合适溶剂的存在下，用式11的化合物：或其盐处理所述式11B的化合物，将所述式11B的化合物转化为所述式12的化合物。27.一种用于制备式13的化合物或其盐的方法：其包括将式12的化合物：还原以提供所述式13的化合物或其盐。28.如权利要求27所述的方法，其中所述式13的化合物或其盐为下式的三氟乙酸盐：
29.一种用于制备式14的化合物的方法：其包括将式13的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：马赫什，
申请(专利权)人：阿布特斯生物制药公司，
类型：发明
国别省市：