用于治疗乙型肝炎的治疗方法技术

本发明专利技术提供可用于治疗乙型肝炎和丁型肝炎的治疗组合和治疗方法。炎的治疗组合和治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗乙型肝炎的治疗方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求2019年3月20日提交的美国申请序列号62/821,099、2019年3月28日提交的美国申请序列号62/825,517和2019年9月13日提交的美国申请序列号62/900,185的优先权权益，所述申请以引用的方式并入本文。

技术介绍

[0003]乙型肝炎病毒(缩写为“HBV”)是嗜肝DNA病毒家族的成员。病毒颗粒(有时称为病毒粒子)包括外部脂质包膜和由蛋白质构成的二十面体核蛋白壳核心。核蛋白壳包裹病毒DNA和具有逆转录酶活性的DNA聚合酶。外部包膜含有嵌入的蛋白质，所述蛋白质参与易感细胞(通常是肝脏肝细胞)的病毒结合和进入所述细胞中。除感染性病毒颗粒之外，缺乏核心的丝状和球状体还可见于受感染个体的血清中。这些颗粒没有感染性并且由脂质和形成病毒粒子的表面的一部分的蛋白质构成，所述蛋白质称作表面抗原(HBsAg)，并且在病毒生命周期中过量产生。
[0004]HBV基因组由环状DNA构成，但这是不寻常的，因为DNA并非完全双链的。全长链的一端连结至病毒DNA聚合酶。基因组的长度为3020
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3320个核苷酸(对于全长链)和1700
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2800个核苷酸(对于较短链)。负有义链(非编码)与病毒mRNA互补。病毒DNA见于细胞感染之后不久的核中。存在四个已知由基因组编码的基因，称作C、X、P和S。核心蛋白由基因C编码(HBcAg)，并且其起始密码子在上游框内AUG起始密码子之前，核前蛋白由所述上游框内AUG起始密码子产生。通过核前蛋白的蛋白水解加工产生HBeAg。DNA聚合酶由基因P编码。基因S是编码表面抗原(HBsAg)的基因。HBsAg基因是一个长开放阅读框，但含有三个框内“起始”(ATG)密码子，其将基因分成三个部分：前S1、前S2和S。因为有多个起始密码子，产生称作大、中和小的三种不同尺寸的多肽。由基因X编码的蛋白质的功能尚未完全清楚，但它与肝癌的发展相关。HBV复制是一个复杂过程。虽然复制发生在肝脏中，但病毒会扩散至血液中，其中病毒蛋白和针对其的抗体见于受感染的人体中。HBV的结构、复制和生物学在D.Glebe和C.M.Bremer,Seminars in Liver Disease,第33卷,第2期,第103
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112页(2013)中进行综述。
[0005]人类感染HBV可引起肝脏的感染性炎性疾病。受感染的受试者可能多年不会出现症状。据估计，约有三分之一的世界人口在其生命中的某个时刻受到感染，其中包括3.5亿慢性携带者。
[0006]病毒通过暴露于感染性血液或体液进行传播。围产期感染也可以是主要感染途径。急性疾病造成肝脏炎症、呕吐、黄疸和可能死亡。慢性乙型肝炎最终可导致肝硬化和肝癌。
[0007]虽然大多数感染HBV的人通过免疫系统的作用清除了感染，但一些受感染的人经历侵袭性感染过程(暴发性肝炎)；而另一些人则长期感染，从而增加他们患肝病的机会。目前有几种药物经批准用于治疗HBV感染，但受感染的个体对这些药物的反应取得不同程度的成功，并且这些药物中没有一种能清除受感染者体内的病毒。
[0008]丁型肝炎病毒(HDV)是一种小的环状包膜RNA病毒，其仅可在乙型肝炎病毒(HBV)存在下繁殖。具体而言，HDV需要HBV表面抗原蛋白来繁殖自身。与HBV单独感染相比，HBV与HDV同时感染会导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中发生肝功能衰竭的可能性更大，并迅速进展为肝硬化，而在慢性感染中发展出肝癌的几率增加。与乙型肝炎病毒组合，丁型肝炎在所有肝炎感染中死亡率最高。HDV的传播途径类似于HBV。感染主要局限于HBV感染高危人群，特别是注射吸毒者和接受凝血因子浓缩物的人群。
[0009]因此，对于用于治疗动物(例如人类)的HBV感染以及用于治疗动物(例如人类)的HBV/HDV感染的组合物和方法存在持续需要。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供可用于治疗诸如HBV和HDV的病毒感染的治疗组合和治疗方法。本文提供的实施例公开使用具有不同抗HBV作用机制的剂进行组合研究的结果。因此，本专利技术的某些实施例提供本文所述的组合。
具体实施方式
[0011]本文描述可用于治疗诸如HBV和HDV的病毒感染的治疗组合和治疗方法。一个实施方案提供改善感染了HBV的人受试者的HBV感染的至少一种症状的方法，所述方法包括以下步骤：
[0012](a)向所述人受试者施用GalNAc
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siRNA缀合物，其中所述缀合物的siRNA部分靶向HBV基因组的一部分；以及
[0013](b)向所述受试者施用至少一种选自由以下组成的组的抗HBV剂：RNA去稳定剂；衣壳抑制剂；逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂；cccDNA形成抑制剂；和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。
[0014]在某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用RNA去稳定剂。
[0015]在某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用衣壳抑制剂。
[0016]在某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用逆转录酶抑制剂。
[0017]在某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用免疫刺激剂。
[0018]在某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用cccDNA形成抑制剂。
[0019]在某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。
[0020]在某些实施方案中，皮下施用GalNAc
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siRNA缀合物。
[0021]在某些实施方案中，经口施用步骤(b)的抗HBV剂。
[0022]在某些实施方案中，以丸剂形式经口施用步骤(b)的抗HBV剂。
[0023]在某些实施方案中，逆转录酶抑制剂是核苷类似物HBV逆转录酶抑制剂。
[0024]在某些实施方案中，GalNAc
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siRNA缀合物是如实施方案1
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4中所述的式(V)的化合物或其盐。
[0025]在某些实施方案中，RNA去稳定剂是如实施方案1
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4中所述的式(VI)的化合物或其盐。
[0026]在某些实施方案中，衣壳抑制剂是如实施方案1
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4中所述的式(VII)的化合物或其
盐。
[0027]在某些实施方案中，免疫刺激剂是聚乙二醇化干扰素(PEG
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IFN)。
[0028]在某些实施方案中，免疫刺激剂是聚乙二醇化干扰素α2a(PEG
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IFNα2a)。
[0029]在某些实施方案中，逆转录酶抑制剂是富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)(TAF)。
[0030]在某些实施方案中，GalNAc
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siRNA缀合物系步骤(b)的抗HBV剂同时施用。
[0031]在某些实施方案中，GalNAc...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种改善感染了HBV的人受试者的HBV感染的至少一种症状的方法，所述方法包括以下步骤：(a)向所述人受试者施用GalNAc
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siRNA缀合物，其中所述缀合物的siRNA部分靶向HBV基因组的一部分；以及(b)向所述受试者施用至少一种选自由以下组成的组的抗HBV剂：RNA去稳定剂；衣壳抑制剂；逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂；cccDNA形成抑制剂；和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用RNA去稳定剂。3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用衣壳抑制剂。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用逆转录酶抑制剂。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用免疫刺激剂。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用cccDNA形成抑制剂。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中皮下施用所述GalNAc
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siRNA缀合物。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中经口施用步骤(b)的所述抗HBV剂。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中以丸剂形式经口施用步骤(b)的所述抗HBV剂。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述逆转录酶抑制剂是核苷类似物HBV逆转录酶抑制剂。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述GalNAc
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siRNA缀合物是如实施例1
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4中所述的式(V)的化合物或其盐。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述RNA去稳定剂是如实施例1
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4中所述的式(VI)的化合物或其盐。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述衣壳抑制剂是如实施例1
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4中所述的式(VII)的化合物或其盐。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述免疫刺激剂是聚乙二醇化干扰素(PEG
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IFN)。16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述免疫刺激剂是聚乙二醇化干扰素α2a(PEG
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IFNα2a)。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述逆转录酶抑制剂是富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。18.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述逆转录酶抑制剂是富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)。19.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述逆转录酶抑制剂是恩替卡韦
(ETV)。20.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其包括施用恩替卡韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述GalNAc
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siRNA缀合物与步骤(b)的所述抗HBV剂同时施用。22.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述GalNAc
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siRNA缀合物与步骤(b)的所述抗HBV剂依序施用。23.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述GalNAc
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siRNA缀合物在施用步骤(b)的所述抗HBV剂之前施用。24.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述GalNAc
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siRNA缀合物在施用步骤(b)的所述抗HBV剂之后施用。25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用至少一种另外的治疗剂。26.一种改善感染了HDV的人受试者的HDV感染的至少一种症状的方法，所述方法包括以下步骤：(a)向所述人受试者施用GalNAc
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siRNA缀合物，其中所述缀合物的siRNA部分靶向HBV基因组的一部分；以及(b)向所述受试者施用至少一种选自由以下组成的组的抗HBV剂：RNA去稳定剂；衣壳抑制剂；逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂；cccDNA形成抑制剂；和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。27.GalNAc
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siRNA缀合物与至少一种抗HBV剂的组合用于改善人受试者的HBV感染的至少一种症状的用途，其中所述缀合物的siRNA部分靶向HBV基因组的一部分，并且所述至少一种抗HBV剂选自由以下组成的组：RNA去稳定剂；衣壳抑制剂；逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂；cccDNA形成抑制剂；和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。28.GalNAc
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siRNA缀合物与至少一种抗HBV剂的组合用于治疗人受试者的HBV感染的用途，其中所述缀合物的siRNA部分靶向HBV基因组的一部分，并且所述至少一种抗HBV剂选自由以下组成的组：RNA去稳定剂；衣壳抑制剂；逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂；cccDNA形成抑制剂；和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。29.GalNAc
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siRNA缀合物与至少一种抗HBV剂的组合用于治疗人受试者的HDV感染的用途，其中所述缀合物的siRNA部分靶向HBV基因组的一部分，并且所述至少一种抗HBV剂选自由以下组成的组：RNA去稳定剂；衣壳抑制剂；逆转录酶抑制剂；免疫刺激剂；cccDNA形成抑制剂；和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。30.一种用于治疗动物的乙型肝炎的方法，所述方法包括向所述动物施用至少两种选自由以下组成的组的剂：a)衣壳抑制剂，其中所述衣壳抑制剂是：
b)RNA去稳定剂，其中所述RNA去稳定剂是：c)选自由以下组成的组的逆转录酶抑制剂：富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺及恩替卡韦；以及d)靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。31.如权利要求30所述的方法，其中向所述动物施用至少三种靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。32.如权利要求31所述的方法，其中向所述动物施用寡聚核苷酸3m、6m和12m。33.如权利要求30至32中任一项所述的方法，其中经口施用至少一种剂。34.如权利要求30至33中任一项所述的方法，其中静脉内施用至少一种寡聚核苷酸。35.如权利要求30所述的方法，其中向所述动物施用以下两种剂的组合中的一种：所述RNA去稳定剂和所述衣壳抑制剂；至少一种靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和所述衣壳抑制剂；至少一种靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和所述RNA去稳定剂；至少一种靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸和逆转录酶抑制剂；所述衣壳抑制剂和逆转录酶抑制剂；或所述RNA去稳定剂和逆转录酶抑制剂。36....

【专利技术属性】
技术研发人员：安杰伊，
申请(专利权)人：阿布特斯生物制药公司，
类型：发明
国别省市：