靶向组合物制造技术

本发明专利技术提供某些核酸(例如，双链siRNA分子)以及包含靶向部分、双链siRNA和任选的连接基团的缀合物。某些实施方案还提供适用于制备所述缀合物的合成方法。所述缀合物可用于将治疗性双链siRNA靶向至肝脏并治疗包括肝炎(例如，乙型肝炎和丁型肝炎)的肝病。

Targeting composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向组合物相关申请的交叉引用本专利申请要求2017年6月26日提交的美国申请序列号62/525,071和2017年4月11日提交的美国申请序列号62/484,247的优先权权益，所述申请以引用的方式并入本文。
技术介绍
多种疾病是肝脏特异性的，例如乙型肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。因此，将有益的是具有可主要被靶向至活受试者的肝脏、肾脏、心脏、胰腺或其它器官的治疗性组合物。包括siRNA在内的核酸可用作治疗剂。当前需要可用于在活受试者中递送(例如，靶向)治疗性核酸(如双链siRNA)的组合物和方法。
技术实现思路
本专利技术提供核酸分子(例如，治疗性双链siRNA分子)以及可用于将此类核酸靶向(例如至肝脏)的化合物、组合物和方法。因此，在一个方面，本专利技术提供了一种选自由以下组成的组的双链siRNA分子：siRNA1(SEQIDNO:1和2)、2(SEQIDNO:3和4)、3(SEQIDNO:5和6)、4(SEQIDNO:7和8)、5(SEQIDNO:9和10)、6(SEQIDNO:11和12)、7(SEQIDNO:13和14)、8(SEQIDNO:15和16)、9(SEQIDNO:17和18)、10(SEQIDNO:19和20)、11(SEQIDNO:21和22)、12(SEQIDNO:23和24)、13(SEQIDNO:25和26)、14(SEQIDNO:27和28)、15(SEQIDNO:29和30)、16(SEQIDNO:31和32)、17(SEQIDNO:33和34)、18(SEQIDNO:35和36)、19(SEQIDNO:37和38)、20(SEQIDNO:39和40)、21(SEQIDNO:41和42)、22(SEQIDNO:43和44)、23(SEQIDNO:45和46)、24(SEQIDNO:47和48)、25(SEQIDNO:49和50)、26(SEQIDNO:51和52)、27(SEQIDNO:53和54)、28(SEQIDNO:55和56)、29(SEQIDNO:57和58)、30(SEQIDNO:59和60)、31(SEQIDNO:61和62)、32(SEQIDNO:63和64)、33(SEQIDNO:65和66)、34(SEQIDNO:67和68)、35(SEQIDNO:69和70)、36(SEQIDNO:71和72)以及37(SEQIDNO:73和74)。另一方面，本专利技术提供了一种式I的化合物或其盐，其中：R1是靶向配体；L1不存在或是连接基团；L2不存在或是连接基团；R2是选自表1的双链siRNA的双链siRNA分子；环A不存在、是3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基C2-10烯基和C2-10炔基；其中C1-10烷基C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、羟基和C1-3烷氧基；RB是氢、保护基团、至固体载体的共价键或至结合至固体载体的连接基团的键；并且n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。本专利技术的另一方面提供了包含本文所述的siRNA中的一种的GalNAc缀合物，所述缀合物不限于包含本文公开的配体-接头的缀合物。例如，本专利技术的一个方面提供了一种式X的GalNAc缀合物：A-B-C(X)其中A是靶向配体；B是任选的接头；并且C是本文所述的siRNA分子。本文所述的治疗性双链siRNA以及包含此类siRNA的化合物和组合物可用于治疗乙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒/丁型肝炎病毒。本专利技术还提供可用于制备式I的化合物的本文所公开的合成中间体和方法。根据以下详述和附图，本专利技术的其它目的、特征和优点对于本领域的技术人员将是显而易见的。附图说明图1：说明式Ie的中间体化合物，其中靶向配体/接头键合至固相载体，并且其中Pg1是保护基团DMTr。图2：说明式Id的代表性化合物，其中靶向配体键合至固相载体，其共价键合有核酸。图3：说明式Id的代表性化合物，其中靶向配体-核酸缀合物已从固相载体裂解并脱保护以提供式I的化合物。在包括附图、实施例和方案在内的本申请中，应理解，寡核苷酸可为如表1所述的双链siRNA分子。具体实施方式除非另有说明，否则如本文所用，以下术语具有归于其的含义。如本文所用的术语“缀合物”包括包含连接至靶向配体的寡核苷酸(例如，siRNA分子)的式(I)化合物。因此，术语化合物和缀合物在本文中可互换使用。如本文所用的术语“小干扰RNA”或“siRNA”是指双链RNA(即双链体RNA)，所述siRNA当其与靶基因或序列在相同的细胞中时能够减少或抑制靶基因或序列的表达(例如，通过介导与siRNA序列互补的mRNA的降解或抑制所述mRNA的翻译)。siRNA与靶基因或序列可具有基本或完全的同一性，或者可包含错配区(即错配基序)。在某些实施方案中，siRNA可为约19-25(双链体)个核苷酸长，并且优选为约20-24、21-22或21-23(双链体)个核苷酸长。siRNA双链体可包含约1至约4个核苷酸或约2至约3个核苷酸的3'突出端和5'磷酸末端。siRNA的实例包括但不限于由两个单独的链分子组装的双链多核苷酸分子，其中一条链是有义链且另一条链是互补反义链。在某些实施方案中，siRNA的一条链或两条链上的5'和/或3'突出端包含与靶序列(例如，反义链中的3'突出端)或其互补链(例如，有义链中的3'突出端)具有互补性的1-4个(例如，1、2、3或4个)修饰和/或未修饰的脱氧胸苷(t或dT)核苷酸、1-4个(例如，1、2、3或4个)修饰(例如，2'OMe)和/或未修饰的尿苷(U)核糖核苷酸和/或1-4个(例如，1、2、3或4个)修饰(例如，2'OMe)和/或未修饰的核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。优选地，siRNA是化学合成的。siRNA还可通过用大肠杆菌(E.coli)RNA酶III或Dicer裂解较长的dsRNA(例如，长度大于约25个核苷酸的dsRNA)来产生。这些酶将dsRNA加工成生物活性siRNA(例如参见，Yang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:9942-9947(2002)；Calegari等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:14236(2002)；Byrom等人,AmbionTechNotes,10(1):4-6(2003)；Kawasaki等人,NucleicAcidsRes.,31:981-987(2003)；Knight等人,Science,293:2269-2271(2001)；以及Robertson等人,J.Biol.Chem.,243:82(1968))。优选地，dsRNA为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种核酸分子，所述核酸分子选自由以下组成的组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:15、SEQ IDNO:17、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27、SEQ IDNO:29、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:39、SEQ IDNO:41、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:51、SEQ IDNO:53、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:63、SEQ IDNO:65、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:71以及SEQ ID NO:73。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170411 US 62/484,247;20170626 US 62/525,0711.一种核酸分子，所述核酸分子选自由以下组成的组：SEQIDNO:1、SEQIDNO:3、SEQIDNO:5、SEQIDNO:7、SEQIDNO:9、SEQIDNO:11、SEQIDNO:13、SEQIDNO:15、SEQIDNO:17、SEQIDNO:19、SEQIDNO:21、SEQIDNO:23、SEQIDNO:25、SEQIDNO:27、SEQIDNO:29、SEQIDNO:31、SEQIDNO:33、SEQIDNO:35、SEQIDNO:37、SEQIDNO:39、SEQIDNO:41、SEQIDNO:43、SEQIDNO:45、SEQIDNO:47、SEQIDNO:49、SEQIDNO:51、SEQIDNO:53、SEQIDNO:55、SEQIDNO:57、SEQIDNO:59、SEQIDNO:61、SEQIDNO:63、SEQIDNO:65、SEQIDNO:67、SEQIDNO:69、SEQIDNO:71以及SEQIDNO:73。


2.一种核酸分子，所述核酸分子选自由以下组成的组：SEQIDNO:2、SEQIDNO:4、SEQIDNO:6、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:12、SEQIDNO:14、SEQIDNO:16、SEQIDNO:18、SEQIDNO:20、SEQIDNO:22、SEQIDNO:24、SEQIDNO:26、SEQIDNO:28、SEQIDNO:30、SEQIDNO:32、SEQIDNO:34、SEQIDNO:36、SEQIDNO:38、SEQIDNO:40、SEQIDNO:42、SEQIDNO:44、SEQIDNO:46、SEQIDNO:48、SEQIDNO:50、SEQIDNO:52、SEQIDNO:54、SEQIDNO:56、SEQIDNO:58、SEQIDNO:60、SEQIDNO:62、SEQIDNO:64、SEQIDNO:66、SEQIDNO:68、SEQIDNO:70、SEQIDNO:72以及SEQIDNO:74。


3.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1所述的核酸分子、如权利要求2所述的核酸分子或其组合。


4.一种双链siRNA分子，所述双链siRNA分子选自由以下组成的组：siRNA1(SEQIDNO:1和2)、2(SEQIDNO:3和4)、3(SEQIDNO:5和6)、4(SEQIDNO:7和8)、5(SEQIDNO:9和10)、6(SEQIDNO:11和12)、7(SEQIDNO:13和14)、8(SEQIDNO:15和16)、9(SEQIDNO:17和18)、10(SEQIDNO:19和20)、11(SEQIDNO:21和22)、12(SEQIDNO:23和24)、13(SEQIDNO:25和26)、14(SEQIDNO:27和28)、15(SEQIDNO:29和30)、16(SEQIDNO:31和32)、17(SEQIDNO:33和34)、18(SEQIDNO:35和36)、19(SEQIDNO:37和38)、20(SEQIDNO:39和40)、21(SEQIDNO:41和42)、22(SEQIDNO:43和44)、23(SEQIDNO:45和46)、24(SEQIDNO:47和48)、25(SEQIDNO:49和50)、26(SEQIDNO:51和52)、27(SEQIDNO:53和54)、28(SEQIDNO:55和56)、29(SEQIDNO:57和58)、30(SEQIDNO:59和60)、31(SEQIDNO:61和62)、32(SEQIDNO:63和64)、33(SEQIDNO:65和66)、34(SEQIDNO:67和68)、35(SEQIDNO:69和70)、36(SEQIDNO:71和72)以及37(SEQIDNO:73和74)。


5.一种组合物，所述组合物包含如权利要求4所述的双链siRNA分子。


6.如权利要求3或5所述的组合物，其中所述组合物是包含药学上可接受的载体的药物组合物。


7.一种式(I)的化合物，



或其盐，
其中：
R1是靶向配体；
L1不存在或是连接基团；
L2不存在或是连接基团；
R2是选自如权利要求4所述的双链siRNA分子的双链siRNA分子；
环A不存在、是3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基C2-10烯基和C2-10炔基；其中所述C1-10烷基C2-10烯基和所述C2-10炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、羟基和C1-3烷氧基；
RB是氢、保护基团、至固体载体的共价键或至结合至固体载体的连接基团的键；并且
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。


8.如权利要求7所述的化合物，或其盐，其中：
R1是靶向配体；
L1不存在或是连接基团；
L2不存在或是连接基团；
R2是选自如权利要求4所述的双链siRNA分子的双链siRNA分子；
所述环A不存在、是3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB和C1-8烷基，所述C1-8烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、羟基和C1-3烷氧基；
RB是氢、保护基团、至固体载体的共价键或至结合至固体载体的连接基团的键；并且
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。


9.如权利要求8所述的化合物，或其盐，其中R1是-C(H)(3-p)(L3-糖)p，
其中每个L3独立地是连接基团；
p是1、2或3；并且
糖是单糖或二糖。


10.如权利要求9所述的化合物，其中所述糖是：



或其盐，
其中：
X是NR3，并且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或者X是-(C＝O)-并且Y是NR8R9；
R3是氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基和(C3-C6)环烷基，所述(C3-C6)环烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基；
R10是-OH、-NR8R9或-F；并且
R11是-OH、-NR8R9、-F或5元杂环，所述5元杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基。


11.如权利要求9或10所述的化合物，其中所述糖选自由以下组成的组：



或其盐。


12.如权利要求9-11中任一项所述的化合物，其中所述糖是：



或其盐。


13.如权利要求9-12中任一项所述的化合物或其盐，其中每个L3独立地是具有0至50个碳原子的二价、支链或无支链、饱和或不饱和的烃链，其中所述烃链中的一个或多个(例如，1、2、3或4个)所述碳原子任选地被-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-置换，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。


14.如权利要求9-13中任一项所述的化合物或其盐，其中每个L3独立地是具有1至20个碳原子的二价、支链或无支链、饱和或不饱和的烃链，其中所述烃链中的一个或多个(例如，1、2、3或4个)所述碳原子任选地被-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-置换，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。


15.如权利要求9-14中任一项所述的化合物，其中L3是：



或其盐。


16.如权利要求8-15中任一项所述的化合物，其中R1是：



或其盐。


17.如权利要求8所述的化合物，其中R1是：



或其盐，
其中：
G是-NH-或-O-；
RC是氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C3-C20)环烷基、(C3-C20)杂环、芳基、杂芳基、单糖、二糖或三糖；并且其中所述环烷基、所述杂环、所述芳基、所述杂芳基和所述糖任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羧基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基。


18.如权利要求17所述的化合物，其中RC是：



或其盐。


19.如权利要求8、17和18中任一项所述的化合物，其中R1是：



或其盐。


20.如权利要求17所述的化合物或其盐，其中RC是：





21.如权利要求17-20中任一项所述的化合物或其盐，其中G是-NH-。


22.如权利要求8、17、20和21中任一项所述的化合物或其盐，其中R1是：





23.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中R1是：



其中每个RD独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C9-C20)烷基甲硅烷基、(RW)3Si-、(C2-C6)烯基、四氢吡喃基、(C1-C6)烷酰基、苯甲酰基、芳基(C1-C3)烷基、TMTr(三甲氧基三苯甲基)、DMTr(二甲氧基三苯甲基)、MMTr(单甲氧基三苯甲基)和Tr(三苯甲基)；并且
每个RW独立地选自由以下组成的组：(C1-C4)烷基和芳基。


24.如权利要求8-23中任一项所述的化合物或其盐，其中L1和L2独立地是具有1至50个碳原子的二价、支链或无支链、饱和或不饱和的烃链，其中所述烃链中的一个或多个(例如，1、2、3或4个)所述碳原子任选地被-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-置换，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。


25.如权利要求8-24中任一项所述的化合物或其盐，其中L1和L2独立地是具有1至20个碳原子的二价、支链或无支链、饱和或不饱和的烃链，其中所述烃链中的一个或多个(例如，1、2、3或4个)所述碳原子任选地被-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-置换，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。


26.如权利要求8-25中任一项所述的化合物或其盐，其中L1和L2独立地是具有1至14个碳原子的二价、支链或无支链、饱和或不饱和的烃链，其中所述烃链中的一个或多个(例如，1、2、3或4个)所述碳原子任选地被-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-置换，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。


27.如权利要求8-26中任一项所述的化合物或其盐，其中L1通过以下基团连接至R1：-NH-、-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)-、-(C＝O)-O-、-NH-(C＝O)-NH-或-NH-(SO2)-。


28.如权利要求8-27中任一项所述的化合物或其盐，其中L2通过-O-连接至R2。


29.如权利要求8-28中任一项所述的化合物或其盐，其中L1选自由以下组成的组：





30.如权利要求8-29中任一项所述的化合物或其盐，其中L2是-CH2-O-或-CH2-CH2-O-。


31.如权利要求8所述的化合物，其是式(Ia)的化合物：



或其盐，
其中：
每个D独立地选自由以下组成的组：和-N＝。


32.如权利要求8或权利要求31所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：



及其盐，
其中：
Q1是氢并且Q2是R2；或者Q1是R2并且Q2是氢；并且
Z是-L1-R1。


33.如权利要求8所述的化合物或其盐，其是式(Ib)的化合物：



其中：
每个D独立地选自由以下组成的组：和-N＝；并且
每个m独立地是1或2。


34.如权利要求8或权利要求33所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：



及其盐，
其中：
Q1是氢并且Q2是R2；或者Q1是R2并且Q2是氢；并且
Z是-L1-R1。


35.如权利要求8所述的化合物或其盐，其是式(Ic)化合物：



或其盐，
其中：
E是-O-或-CH2-；
n选自由以下组成的组：0、1、2、3和4；并且
n1和n2各自独立地选自由以下组成的组：0、1、2和3。


36.如权利要求8或权利要求35所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：



及其盐，其中：Z是-L1-R1。


37.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中所述-A-L2-R2部分是：



其中：
Q1是氢并且Q2是R2；或者Q1是R2并且Q2是氢；并且
每个q独立地是0、1、2、3、4或5。


38.如权利要求8所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：






及其盐。


39.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：



其中：
RS是
n是2、3或4；并且
x是1或2。


40.如权利要求7或39所述的化合物或其盐，其中L1选自由以下组成的组：





41.如权利要求7、39和40中任一项所述的化合物或其盐，其中A不存在、是苯基、吡咯烷基或环戊基。


42.如权利要求7和39-41中任一项所述的化合物或其盐，其中L2是任选地被羟基取代的C1-4亚烷基-O-。


43.如权利要求7和39-42中任一项所述的化合物或其盐，其中L2是-CH2O-、-CH2CH2O-或-CH(OH)CH2O-。


44.如权利要求7和39-43中任一项所述的化合物或其盐，其中每个RA独立地是羟基或任选地被羟基取代的C1-8烷基。


45.如权利要求7和39-44中任一项所述的化合物或其盐，其中每个RA独立地选自由以下组成的组：羟基、甲基和-CH2OH。


46.如权利要求7所述的化合物或其盐，其是式(Ig)的化合物：



或其盐，
其中：
B是-N-或-CH-；
L2是任选地被羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；并且
n是0、1、2、3、4、5、6或7。


47.如权利要求7或46所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：



及其盐，
其中Q是-L1-R1；并且
R’是C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中所述C1-9烷基、所述C2-9烯基或所述C2-9炔基任选地被卤基或羟基取代。


48.如权利要求7所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：






及其盐，
其中Q是-L1-R1。


49.如权利要求7所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：















以及
及其药学上可接受的盐，其中R2是选自如权利要求4所述的双链siRNA分子的双链siRNA分子。


50.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。


51.一种将siRNA递送至动物肝脏的方法，所述方法包括向所述动物施用如权利要求1-49中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。


52.如权利要求8所述的化合物或其盐，其是式(Id)的化合物：



或其盐，
其中：
R1d选自：






Xd是C2-10亚烷基；
nd是0或1；
R2d是选自如权利要求4所述的双链siRNA分子的双链siRNA分子；并且
R3d是H、保护基团、至固体载体的共价键或至结合至固体载体的连接基团的键。


53.如权利要求52所述的化合物或其盐，其中R1d是：





54.如权利要求52所述的化合物或其盐，其中R1d是：





55.如权利要求52-54中任一项所述的化合物或盐，其中Xd是C8亚烷基。


56.如权利要求52-54中任一项所述的化合物或盐，其中nd是0。


57.如权利要求52-56中任一项所述的化合物或盐，其中R3d是H。


58.如权利要求52-56中任一项所述的化合物或盐，其中R3d是至固体载体的共价键。


59.如权利要求52-56中任一项所述的化合物或其盐，其中R3d是至结合至固体载体的连接基团的键，其中所述连接基团是具有2至15个碳原子的二价、支链或无支链、饱和或不饱和的烃链，其中一个或多个(例如，1、2、3或4个)所述碳原子任选地被(-O-)或(-N(H)-)置换，并且其中所述链在碳上任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。


60.如权利要求52-56中任一项所述的化合物或其盐，其中R3d是至结合至固体载体的连接基团的键，其中所述连接基团是具有2至10个碳原子的二价、支链或无支链、饱和或不饱和的烃链，其中一个或多个(例如，1、2、3或4个)所述碳原子任选地被(-O-)或(-N(H)-)置换，并且其中所述链在碳上任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。


61.如权利要求52-56中任一项所述的化合物或其盐，其中R3d是至结合至固体载体的连接基团的键，其中所述连接基团是-C(＝O)CH2CH2C(＝O)N(H)-。


62.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求52-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。


63.一种将siRNA递送至动物肝脏的方法，所述方法包括向所述动物施用如权利要求52-61中任一项所述的式Id的化合物或其药学上可接受的盐。


64.一种制备如权利要求48所述的式(Id)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使相应的式(Ie)的化合物经受固相核酸合成条件以提供相应的式Id的化合物：



在所述式(Ie)中：
Xd是C2-8亚烷基；
nd是0或1；
Pg1是H；并且
R3d是至固体载体的共价键或至结合至固体载体的连接基团的键；在所述式Id中R2d是选自如权利要求4所述的双链siRNA分子的双链siRNA分子。


65.如权利要求64所述的方法，所述方法还包括从所述固体载体除去所述化合物以提供所述相应的式Id的化合物，其中R3d是H。


66.如权利要求52所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：






及其盐。


67.一种式(I)的化合物，



或其盐，
其中：
R1是H或合成活化基团；
L1不存在或是连接基团；
L2不存在或是连接基团；
R2是选自如权利要求4所述的双链siRNA分子的双链siRNA分子；
环A不存在、是3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基C2-10烯基和C2-10炔基；其中所述C1-10烷基C2-10烯基和所述C2-10炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、羟基和C1-3烷氧基；
RB是氢、保护基团、至固体载体的共价键或至结合至固体载体的连接基团的键；并且
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。


68.如权利要求67所述的化合物或其盐，其是式(Ig)的化合物：



或其盐，
其中：
B是-N-或-CH-；
L2是任选地被羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；并且
n是0、1、2、3、4、5、6或7。


69.如权利要求67所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：



及其盐，
其中：
Q是-L1-R1；并且
R’是C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中所述C1-9烷基、所述C2-9烯基或所述C2-9炔基任选地被卤基或羟基取代。


70.如权利要求67所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：



及其盐，其中：Q是-L1-R1。


71.如权利要求66-73中任一项所述的化合物或其盐，其中R1是H或可衍生自DCC、HOBt、EDC、BOP、PyBOP或HBTU的合成活化基团。


72.如权利要求66-73中任一项所述的化合物或其盐，其中R1是可衍生自DCC、HOBt、EDC、BOP、PyBOP或HBTU的合成活化基团。


73.如权利要求66-77中任一项所述的化合物或其盐，其中L1是具有5至20个碳原子的二价、支链或无支链、饱和或不饱和的烃链，其中所述烃链中的一个或多个(例如，1、2、3或4个)所述碳原子任选地被-O-、-NH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或-S-置换。


74.一种式(XX)的化合物，
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【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·海斯，理查德·J·霍兰德，亚当·贾奇，艾米·C·H·李，艾伦·D·马丁，尼古拉斯·迈克尔·斯尼德，埃米莉·P·悌，马克·伍德，叶鑫，
申请(专利权)人：阿布特斯生物制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA