包含经修饰的siRNA的靶向性偶联物制造技术

本发明专利技术提供了某些核酸(例如双链siRNA分子)，以及包含靶向部分、siRNA和任选的连接基团的偶联物。所述偶联物可用于靶向siRNA。所述偶联物可用于靶向siRNA。所述偶联物可用于靶向siRNA。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含经修饰的siRNA的靶向性偶联物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2020年11月6日提出的美国申请第63/110,837号的优先权，所述申请以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]核酸(包括siRNA)可用作治疗剂。目前，业内需要可用于在活的受试者中递送(例如靶向)siRNA的组合物和方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了式(I)偶联物：
[0005]R1‑
L
‑
R2[0006](I)
[0007]或其盐，其中：
[0008]R1是包含一个或多个糖基的靶向配体；
[0009]L是任选的接头；并且
[0010]R2是包含至少一个下式解锁核酸(UNA)的siRNA分子：
[0011][0012]其中B是核碱基。
[0013]本专利技术还提供了可用于制备式I化合物的本文所公开的合成中间体和方法。
[0014]本领域的技术人员根据以下详细描述和图式将明了本专利技术的其它目标、特征和优点。
附图说明
[0015]图1：显示了实施例2中所述的数据。
[0016]图2：显示了实施例3中所述的数据。
[0017]图3：显示了实施例4中所述的数据。
[0018]图4：显示了实施例5中所述的数据。
[0019]图5：显示了实施例6中所述的数据。
具体实施方式
[0020]除非另有说明，否则如本文所用的以下术语具有赋予其的含义。
[0021]如本文所用的术语“偶联物”包括式(I)化合物，其包含含有连接到靶向配体的至少一种解锁核酸(UNA)的siRNA分子。因此，术语化合物和偶联物在本文中可互换使用。
[0022]如本文所用的术语“小干扰RNA”或“siRNA”是指当siRNA处于与靶基因或序列相同的细胞中时，能够减少或抑制靶基因或序列的表达(例如，通过介导与siRNA序列互补的mRNA的降解或抑制其翻译)的双链RNA(即双链RNA)。siRNA可与靶基因或序列具有基本或完全同一性，或可包含错配区域(即错配基序)。在某些实施方案中，siRNA的长度可为约19
‑
25个(双链)核苷酸，并且长度优选地为约20
‑
24个、21
‑
22个或21
‑
23个(双链)核苷酸。siRNA双链体可包含约1至约4个核苷酸或约2至约3个核苷酸的3
’
悬突和5
’
磷酸末端。siRNA的实例包括(但不限于)从两个单链分子装配的双链多核苷酸分子，其中一条链是有义链并且另一条链是互补反义链。本文所用的siRNA包括至少一个UNA。
[0023]在某些实施方案中，siRNA的一条链或两条链上的5'和/或3'悬突包含1
‑
4个(例如1个、2个、3个或4个)经修饰和/或未修饰的脱氧胸苷(t或dT)核苷酸、1
‑
4个(例如1个、2个、3个或4个)经修饰(例如2'OMe)和/或未修饰的尿苷(U)核糖核苷酸和/或与靶序列(例如反义链中的3'悬突)或其互补股(例如有义链中的3'悬突)互补的1
‑
4个(例如1个、2个、3个或4个)经修饰(例如2'OMe)和/或未修饰的核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。
[0024]优选地，siRNA是化学合成的。siRNA还可以通过用大肠杆菌(E.coli)RNase III或Dicer裂解较长的dsRNA(例如长度大于约25个核苷酸的dsRNA)来产生。这些酶将dsRNA处理成生物活性siRNA(参见例如Yang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:9942
‑
9947(2002)；Calegari等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:14236(2002)；Byrom等人,Ambion TechNotes,10(1):4
‑
6(2003)；Kawasaki等人,Nucleic Acids Res.,31:981
‑
987(2003)；Knight等人,Science,293:2269
‑
2271(2001)；和Robertson等人,J.Biol.Chem.,243:82(1968))。优选地，dsRNA的长度为至少50个核苷酸至约100个、200个、300个、400个或500个核苷酸。dsRNA的长度可长达1000个、1500个、2000个、5000个核苷酸或更长。dsRNA可编码整个基因转录物或部分基因转录物。在某些情况下，siRNA可由质粒编码(例如，转录为自动折叠成具有发夹环的双链体的序列)。
[0025]片语“抑制靶基因的表达”是指本专利技术的siRNA沉默、减少或抑制靶基因表达的能力。为了检查基因沉默的程度，使测试样品(例如，来自表达靶基因的所关注有机体的生物样品或在培养物中表达靶基因的细胞的样品)与沉默、减少或抑制靶基因表达的siRNA接触。比较测试样品中靶基因的表达与不与siRNA接触的对照样品(例如来自表达靶基因的所关注有机体的生物样品或在培养物中表达靶基因的细胞的样品)中靶基因的表达。可向对照样品(例如表达靶基因的样品)分配100％的值。在特定实施方案中，当测试样品的值相对于对照样品(例如仅缓冲液、靶向不同基因的siRNA序列、乱序的siRNA序列等)为约100％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或0％时，达成靶基因表达的沉默、抑制或减少。适宜测定包括(但不限于)使用本领域的技术人员已知的技术检查蛋白质或mRNA水平，所述技术是例如斑点印迹法、RNA印迹法(Northern blot)、原位杂交、ELISA、免疫沉淀、酶功能以及本领域的技术人员已知的表型测定。
[0026]术语“合成活化基团”是指可连接到原子以活化所述原子、从而允许其与另一反应性基团形成共价键的基团。应理解，合成活化基团的性质可取决于其所活化的原子。举例来说，当合成活化基团连接到氧原子时，合成活化基团是将活化所述氧原子以与另一反应性
基团形成键(例如酯、氨基甲酸酯或醚键)的基团。业内已知这类合成活化基团。可连接到氧原子的合成活化基团的实例包括(但不限于)乙酸根基、琥珀酸根基、三氟甲磺酸根基和甲磺酸根基。当合成活化基团连接到羧酸的氧原子时，合成活化基团可以是可衍生自已知的偶合试剂(例如已知的酰胺偶合试剂)的基团。业内已知这类偶合试剂。这类偶合试剂的实例包括(但不限于)N,N
’‑
二环己基碳二亚胺(DCC)、羟基苯并三唑(HOBt)、N
‑
(3
‑
二甲基氨基丙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)偶联物：R1‑
L
‑
R2(I)或其盐，其中：R1是包含一个或多个糖基的靶向配体；L是任选的接头；并且R2是包含至少一个下式解锁核酸(UNA)的siRNA分子：其中B是核碱基。2.如权利要求1所述的偶联物或盐，其中R2是包含至少两个UNA的siRNA分子。3.如权利要求1所述的偶联物或盐，其中R2是包含一个UNA的siRNA分子。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的偶联物或盐，其中R2是在反义链的位置1、2、3、4、5、6、7、8或9包含UNA的siRNA分子。5.如权利要求1
‑
3中任一项所述的偶联物或盐，其中R2是在所述反义链的位置6包含UNA的siRNA分子。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的偶联物或盐，其中B是非天然核碱基。7.如权利要求1
‑
5中任一项所述的偶联物或盐，其中B是天然核碱基。8.如权利要求1
‑
5中任一项所述的偶联物或盐，其中B是包含嘌呤或嘧啶的核碱基。9.如权利要求1
‑
5中任一项所述的偶联物或盐，其中B是选自以下的核碱基：
其中：R
1b
选自由以下组成的组：H、Me、F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、OMe、NO2、NHOH、NHOMe、NHNH2、C＝ONH2、C1‑
C8烷基和5元或6元杂芳基；R
2b
选自由以下组成的组：H、OH、OMe、NH2、NHMe、C＝ONH2、C1‑
C8烷基和5元或6元杂芳基；R
3b
选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、OH、S、NH2、SH、OMe、NO2、NHOH、NHOMe、NHNH2、C＝ONH2、C1‑
C8烷基和5元或6元杂芳基；R
4b
选自由H、NH2和C1‑
C8烷基组成的组；并且Xb是NR
2b
、O或S。10.如权利要求1
‑
5中任一项所述的偶联物或盐，其中B选自腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)和尿嘧啶(U)。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(II)化合物：
其中：R1是包含一个或多个糖基的靶向配体；L1是不存在的或连接基团；L2是不存在的或连接基团；R2是包含至少一个下式UNA的siRNA分子：B是核碱基，环A是不存在的、3
‑
20元环烷基、5
‑
20元芳基、5
‑
20元杂芳基或3
‑
20元杂环烷基；环A是不存在的、3
‑
20元环烷基、5
‑
20元芳基、5
‑
20元杂芳基或3
‑
20元杂环烷基；每一R
A
独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、
‑
C1‑2烷基
‑
OR
B
、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基和C2‑
10
炔基；其中所述C1‑
10
烷基、所述C2‑
10
烯基和所述C2‑
10
炔基任选地经一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1‑3烷氧基的基团取代；R
B
是氢、保护基团、与固体支撑物的共价键或与结合到固体支撑物的连接基团的键；并且n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或其盐。12.如权利要求11所述的偶联物或盐，其中R
B
是氢。13.如权利要求11所述的偶联物或盐，其中R1是
‑
C(H)
(3
‑
p)
(L3‑
糖)
p
，其中每一L3独立地是连接基团；p是1、2或3；并且糖是单糖或二糖。14.如权利要求13所述的偶联物或盐，其中每一糖是：其中：X是NR3，并且Y选自
‑
(C＝O)R4、
‑
SO2R5和
‑
(C＝O)NR6R7；或X是
‑
(C＝O)
‑
并且Y是NR8R9；R3是氢或(C1‑
C4)烷基；R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C8)卤代烷基、(C1‑
C8)烷氧基和任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的(C3‑
C6)环烷基：卤基、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷氧基和(C1‑
C4)卤代烷氧基；R
10
是
‑
OH、
‑
NR8R9或
‑
F；并且R
11
是
‑
OH、
‑
NR8R9、
‑
F或任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的5元杂环：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷氧基和(C1‑
C4)卤
代烷氧基；或其盐。15.如权利要求13或14所述的偶联物或盐，其中每一糖选自由以下组成的组：16.如权利要求13
‑
15中任一项所述的偶联物或盐，其中每一糖是：17.如权利要求13
‑
16中任一项所述的偶联物或盐，其中每一L3独立地是具有0至50个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经
‑
O
‑
、
‑
NR
X
‑
、
‑
NR
X
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR
X
‑
或
‑
S
‑
替代，并且其中R
X
是氢或(C1‑
C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷酰基、(C1‑
C6)烷酰基氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。18.如权利要求13
‑
16中任一项所述的偶联物或盐，其中每一L3独立地是具有1至20个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经
‑
O
‑
、
‑
NR
X
‑
、
‑
NR
X
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR
X
‑
或
‑
S
‑
替代，并且其中R
X
是氢或(C1‑
C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷酰基、(C1‑
C6)烷酰基氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。19.如权利要求13
‑
18中任一项所述的偶联物或盐，其中L3是：或其盐。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中R1是：
或其盐。21.如权利要求11
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中L1和L2独立地是具有1至50个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经
‑
O
‑
、
‑
NR
X
‑
、
‑
NR
X
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR
X
‑
或
‑
S
‑
替代，并且其中R
X
是氢或(C1‑
C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷酰基、(C1‑
C6)烷酰基氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。22.如权利要求11
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中L1和L2独立地是具有1至20个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经
‑
O
‑
、
‑
NR
X
‑
、
‑
NR
X
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR
X
‑
或
‑
S
‑
替代，并且其中R
X
是氢或(C1‑
C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷酰基、(C1‑
C6)烷酰基氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。23.如权利要求11
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中L1和L2独立地是具有1至14个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经
‑
O
‑
、
‑
NR
X
‑
、
‑
NR
X
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR
X
‑
或
‑
S
‑
替代，并且其中R
X
是氢或(C1‑
C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷酰基、(C1‑
C6)烷酰基氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。24.如权利要求11
‑
23中任一项所述的偶联物或盐，其中L1通过以下基团连结到R1：
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
(C＝O)
‑
NH
‑
或
‑
NH
‑
(SO2)
‑
。25.如权利要求11
‑
24中任一项所述的偶联物或盐，其中L2通过
‑
O
‑
连结到R2。26.如权利要求11
‑
23中任一项所述的偶联物或盐，其中L1选自由以下组成的组：
27.如权利要求11
‑
24中任一项所述的偶联物或盐，其中L2是
‑
CH2‑
O
‑
或
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
。28.如权利要求11
‑
27中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(IIa)化合物：其中：每一D独立地选自由和
‑
N＝组成的组；或其盐。29.如权利要求28所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：
其中：Q1是氢并且Q2是R2；或Q1是R2并且Q2是氢；并且Z是
‑
L1‑
R1。30.如权利要求11
‑
27中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(IIb)化合物：其中：每一D独立地选自由和
‑
N＝组成的组；并且每一m独立地是1或2。31.如权利要求11
‑
27中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：其中：
Q1是氢并且Q2是R2；或Q1是R2并且Q2是氢；并且Z是
‑
L1‑
R1；和其盐。32.如权利要求11
‑
27中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(Ic)化合物：其中：E是
‑
O
‑
或
‑
CH2‑
；n选自由0、1、2、3和4组成的组；并且n1和n2各自独立地选自由0、1、2和3组成的组；或其盐。33.如权利要求32所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：其中：Z是
‑
L1‑
R1；和其盐。34.如权利要求11
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中
‑
A
‑
L2‑
R2部分是：其中：Q1是氢并且Q2是R2；或Q1是R2并且Q2是氢；并且每一q独立地是0、1、2、3、4或5。35.如权利要求1所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：
和其盐。36.如权利要求1
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中R1选自由以下组成的组：
其中：R
S
是n是2、3或4；并且x是1或2。37.如权利要求1
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中L1选自由以下组成的组：
38.如权利要求1
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中A是不存在的、苯基、吡咯烷基或环戊基。39.如权利要求1
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中L2是任选地经羟基取代的C1‑4亚烷基
‑
O
‑
。40.如权利要求1
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中L2是
‑
CH2O
‑
、
‑
CH2CH2O
‑
或
‑
CH(OH)CH2O
‑
。41.如权利要求11
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中每一R
A
独立地是羟基或任选地经羟基取代的C1‑8烷基。42.如权利要求11
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，其中每一R
A
独立地选自由羟基、甲基和
‑
CH2OH组成的组。43.如权利要求11
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(IIg)化合物：其中：B是
‑
N
‑
或
‑
CH
‑
；L2是任选地经羟基或卤基取代的C1‑4亚烷基
‑
O
‑
；并且n是0、1、2、3、4、5、6或7；或其盐。44.如权利要求43所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：其中Q是
‑
L1‑
R1；并且R
’
是C1‑9烷基、C2‑9烯基或C2‑9炔基；其中所述C1‑9烷基、所述C2‑9烯基或所述C2‑9炔基任选地经卤基或羟基取代。45.如权利要求11
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的
组：组：其中Q是
‑
L1‑
R1。46.如权利要求11
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：
47.如权利要求1
‑
19中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(IId)化合物：其中：R
1d
选自：
X
d
是C2‑
10
亚烷基；n
d
是0或1；并且R
3d
是H、保护基团、与固体支撑物的共价键或与结合到固体支撑物的连接基团的键或其盐。48.如权利要求47所述的化合物或盐，其中R
1d
是：49.如权利要求47所述的化合物或盐，其中R
1d
是：
50.如权利要求47
‑
49中任一项所述的偶联物或盐，其中X
d
是C8亚烷基。51.如权利要求47
‑
49中任一项所述的偶联物或盐，其中n
d
是0。52.如权利要求47
‑
49中任一项所述的偶联物或盐，其中R
3d
是H。53.如权利要求47
‑
49中任一项所述的偶联物或盐，其中R
3d
是与固体支撑物的共价键。54.如权利要求47
‑
49中任一项所述的偶联物或盐，其中R
3d
是与结合到固体支撑物的连接基团的键，其中所述连接基团是具有2至15个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经(
‑
O
‑
)或(
‑
N(H)
‑
)替代，并且其中所述链任选地在碳上经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷酰基、(C1‑
C6)烷酰基氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。55.如权利要求47
‑
49中任一项所述的偶联物或盐，其中R
3d
是与结合到固体支撑物的连接基团的键，其中所述连接基团是具有2至10个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经(
‑
O
‑
)或(
‑
N(H)
‑
)替代，并且其中所述链任选地在碳上经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷酰基、(C1‑
C6)烷酰基氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。56.如权利要求47
‑
49中任一项所述的偶联物或盐，其中R
3d
是与结合到固体支撑物的连接基团的键，其中所述连接基团是
‑
C(＝O)CH2CH2C(＝O)N(H)
‑
。57.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐是式(III)化合物：其中：R1是包含一个或多个糖基的靶向配体；
L1是不存在的或连接基团；L2是不存在的或连接基团；环E是二价的并且选自由以下组成的组：其中：每一R
’
独立地是C1‑9烷基、C2‑9烯基或C2‑9炔基；其中所述C1‑9烷基、所述C2‑9烯基或所述C2‑9炔基任选地经卤基或羟基取代；用*标记的化合价连接到L1，或如果L1是不存在的，则连接到R1；并且用**标记的化合价连接到L2，或如果L2是不存在的，则连接到R2；或其盐。58.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包含2
‑
8个糖。59.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包含2
‑
4个糖。60.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包含3
‑
8个糖。61.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包含3
‑
6个糖。62.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧文，
申请(专利权)人：阿布特斯生物制药公司，
类型：发明
国别省市：