噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲腈衍生物用于抗菌的用途制造技术

本发明专利技术属于医疗领域，具体涉及式I化合物，噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑6‑甲腈衍生物用于抗菌的用途，本发明专利技术提供的化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有抑菌作用，且该化合物对五种细胞株均有抑制作用；

Antibacterial Use of Thiazolyl [3,2-a] Pyrimidine-6-Formonitrile Derivatives

【技术实现步骤摘要】
噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲腈衍生物用于抗菌的用途
本专利技术属于医疗领域，具体涉及噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲腈衍生物用于抗菌的用途。
技术介绍
革兰氏阳性细菌感染为常见病和多发病，危害人类健康，近年来革兰氏阳性菌感染日见增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率上升，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)在许多国家与地区传播，耐糖肽和其他多种抗生素的耐万古霉素肠球菌(VRE)出现，也标志着抗菌药物的最后一道防线被攻破，因此，研究开发治疗革兰氏阳性菌感染的新型药物已成为当务之急。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲腈衍生物用于抗菌的用途。本专利技术提供式I所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗抗菌剂的药物中的应用：其中，R1为卤素，硝基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷氧基；R2为卤素，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷氧基。在上述式I所示化合物中，其中，所述C1-5的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；所述C1-5的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。在上述式I所示化合物中，其中，所述卤素选自氟、氯、溴或碘。在上述式I所示化合物中，其中，所述的R1为甲基，氯，氰基，溴，硝基，甲氧基；R1为甲基，氯，氰基，溴，甲氧基。本专利技术进一步优选的实施例方案中，所述C1-5的烷基选自正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)或异丙基((i-Pr、-CH(CH3)2)；所述丁基选自正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)或叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)；所述戊基选自正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)或2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。本专利技术进一步优选的实施例方案中，所述C1-5的烷氧基选自甲氧基(MeO、-OCH3)、乙氧基(EtO、-OCH2CH3)、1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)、2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)、1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)、2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)、2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)、1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)。本专利技术更优选的实施例方案中，所述C1-5的烷基优选自C1-3的烷基，所述C1-3的烷基选自甲基、乙基、正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)或异丙基((i-Pr、-CH(CH3)2)。本专利技术更优选的实施例方案中，所述C1-5的烷氧基优选自C1-3的烷氧基，所述C1-3的烷氧基选自甲氧基(MeO、-OCH3)、乙氧基(EtO、-OCH2CH3)、1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)或2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)。本专利技术优选的其他实施例方案中，所述式I所示的化合物的示例化合物如下所示：本专利技术进一步提供式I所示的化合物、对映异构体的可药用的盐，所述可药用的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。另外，本专利技术提供一种药物组合物包含治疗有效量的，如权利要求1-中任一项所述的式I所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐和医学上可接受的载体。本专利技术优选的实施例方案中，药物组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配制。因此，本专利技术的活性化合物可以被配制成口服、口腔含化给药、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型，或者适用于通过吸入或吹入给药的剂型。本专利技术的化合物也可以被配制成持续释放的剂型。本专利技术优选的实施例方案中，有效剂量的本专利技术化合物可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。根据本专利技术的一些实施例，可将本专利技术的化合物包裹于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本专利技术化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本专利技术的实施例，上述制剂应含有至少0.5％(w/w)的本专利技术的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本专利技术提供的式I所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐或所述的药物组合物在制备治疗抗菌药物中的用途。另一方面，本专利技术提供一种制备式I所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：将α-溴代苯乙酮与硫脲、丙二腈、芳香醛、催化剂2a和乙醇加入反应容器中，在80℃下充分反应至完全，制备式I化合物；反应式如下：本专利技术有益的技术效果本专利技术提供的化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有抑菌作用，且该化合物对五种细胞株均有抑制作用，其中22对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有很好的抑制作用，尤其是对18H6、18I1具有非常好的抑制效果，其MIC均在5μg/mL，若继续研究其抑菌机制，有望将其发展为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的新药物。实施例下面详细描述本专利技术的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。除非另外指明，本文所指的比例、百分比等均以重量计。实施例1：5,12-二甲基-3,10-二苯基-二甲基-1H-吡唑并[b，f]的[4,5]-1,5-二氮杂二环[3.3.1]-2,6-辛二烯(1)干燥的250mL三颈烧瓶中加入吡啶(0.5mol，39.5g)、正丁基溴(0.55mol，68g)和60mL二氯甲烷，先加热至60℃，沸腾提起，防止爆沸，溶液不沸以后将温度升高至80℃，加热回流5～6小时直至反应完全。然后在该体系中加入四氟硼酸钠(0.5mol，55g)，交换阴离子，80℃温度下加热回流12小时，过滤，用二氯甲烷洗涤，将滤液减压蒸馏，除去溶剂二氯甲烷，即可得到金黄色离子液体[Bpy]BF4。25mL圆底烧瓶中加入1mL离子液体[Bpy]BF4、1mmol3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗抗菌剂的药物中的应用：

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗抗菌剂的药物中的应用：其中，R1为卤素，硝基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷氧基；R2为卤素，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷氧基。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述C1-5的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；所述C1-5的烷氧基选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：苑睿，任璇璇，张鹏，陈雯，周杭，宛瑜，吴翚，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32