帕布昔利布在黏膜恶性黑色素瘤中的应用制造技术

本发明专利技术公开了帕布昔利布在黏膜恶性黑色素瘤中的应用。具体地，本发明专利技术提供了已知用于治疗ER+/HER2‑绝经后晚期乳腺癌的帕布昔利布在黏膜恶性黑色素瘤中的治疗性应用。与治疗普通皮肤恶性黑色素瘤不同，帕布昔利布对恶性程度极高且尚无确切治疗药的多来源黏膜恶性黑色素瘤具有非常好的肿瘤抑制效果，为黏膜恶性黑色素瘤填补了药物治疗的空白，具有非常大的应用前景。

Application of Pabuxilib in Mucosal Malignant Melanoma

The invention discloses the application of Pabuxilib in mucosal malignant melanoma. Specifically, the present invention provides a therapeutic application of Pabuxilib in malignant melanoma of mucosa, which is known to be used for the treatment of ER+/HER2 postmenopausal advanced breast cancer. Unlike the treatment of common cutaneous malignant melanoma, Pabuxilib has a very good tumor suppressive effect on multi-source mucosal malignant melanoma with very high malignant degree and no definite therapeutic drugs. It fills in the blank of drug treatment for mucosal malignant melanoma and has a great application prospect.

【技术实现步骤摘要】
帕布昔利布在黏膜恶性黑色素瘤中的应用
本专利技术属于生物医药领域，具体地，本专利技术涉及帕布昔利布(Palbociclib)在治疗黏膜恶性黑色素瘤中的应用。
技术介绍
恶性黑色素瘤(Melanoma)是一种起源于黑色素细胞的肿瘤，黑素瘤发病部位分为皮肤，肢端，黏膜等黑色素瘤，其遗传背景各不相同。在欧美白种人中，恶性黑色素瘤好发于皮肤，指端和黏膜恶性黑色素瘤相对较少见。其中皮肤恶性黑色素瘤常发生于慢性阳光损害或非慢性阳光性损害的躯干，四肢，腿等部位，是源于表皮正常黑素细胞或原有痣细胞的一种恶性肿瘤，常参差不齐呈锯齿状改变，不光滑且常粗糙而伴有鳞形或片状脱屑。有时有渗液或渗血，病灶可高出皮面，以BRAFV600E/V600K突变为主要特征，而肢端及黏膜恶性黑色素瘤好发于亚洲人群，病因不清，在皮肤恶黑中常见的BRAFV600E/V600K突变不是其主要遗传学改变。肢端黑色素瘤原发部位为足底、足趾、手指末端及甲下等部位，主要依靠手术治疗。黏膜恶性黑色素瘤部分起源于黏膜基底层黑色素细胞的恶性转化，其进展快，肿瘤细胞具有明显的向黏膜内浸润的特点，其颈部淋巴转移多见，主要治疗方法以手术结合化疗为主，但五年生存率仅20-25％。因此，不同部位的黑色素瘤具有不同的临床表型和生物学行为。在过去几十年中，起源于皮肤的恶性黑色素瘤，在临床治疗中的巨大突破，皮肤恶性黑色素瘤的分子分型和靶向治疗(例如，BRAFV600E/V600K突变作为对维罗非尼反应良好的一种标志)取得了革命性的改变。然而对于东亚人群中最致命的黑色素瘤亚型-黏膜恶性黑色素瘤(mucosalmelanoma，MM)，目前临床的治疗手段和靶向药物仍然十分匮乏。MM病人的长期预后很差，五年生存率只有20％-25％。相较于驱动基因明确的皮肤恶性黑色素瘤，MM的分子致病机制尚未明确。事实上，临床上的靶向MM的药物极度匮乏，唯一与MM靶向治疗相关的基因是KIT。临床上针对KIT突变的黏膜恶性黑色素瘤最常用的靶向治疗药物即为伊马替尼，以及高剂量白介素2(IL-2)作为转移性或不可切除黏膜恶性黑色素瘤的治疗选择。多项临床试验显示目前伊马替尼在治疗MM中存在耐药或用药后复发的现象，极大的限制了其临床的推广和应用。另外，多种细胞毒类化疗药物的应用，例如，达卡巴嗪，顺铂，紫杉醇等并不能很好地改善患者的五年生存率。因此，目前在东亚，尤其是中国人群中显著高发MM患者“无药可用”，本领域继续探寻能够有效治疗MM的靶向药物，这对于缓解MM患者病痛，提高其生存率具有重要临床意义。同时，新型靶向药物的临床转化应用将填补目前MM治疗中存在的巨大市场空白，具有巨大的商业价值和社会意义。
技术实现思路
本专利技术提供了帕布昔利布的新用途，即在黏膜恶性黑色素瘤中的应用。本专利技术第一方面，提供了一种帕布昔利布或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗黏膜恶性黑色素瘤的药物组合物。在另一优选例中，所述的帕布昔利布的药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磺酸盐、碳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、甲酸盐、乙酸盐或羟乙基磺酸盐。在另一优选例中，所述药物组合物含有安全有效量的帕布昔利布，和药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述药物组合物还含有肿瘤治疗剂。在另一优选例中，所述肿瘤治疗剂针对恶性黑色素瘤，优选地，针对黏膜恶性黑色素瘤。在另一优选例中，所述肿瘤治疗剂包括伊马替尼(imatinib)、维罗非尼(Vemurafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、瑞博西林(Ribociclib)、玻玛西林(Abemaciclib)。在另一优选例中，所述肿瘤治疗剂是伊马替尼。在另一优选例中，所述药物组合物含有帕布昔利布和伊马替尼。在另一优选例中，所述药物组合物中的帕布昔利布和伊马替尼用量之比为0.5-1.5:0.5-1.5，优选地，为1:1。在另一优选例中，所述的药物组合物为单元剂型。在另一优选例中，所述的药物组合物包括胃肠给药剂型或胃肠外给药剂型。在另一优选例中，所述的药物组合物包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、悬浮剂、注射剂、贴剂、滴剂、膏剂、栓剂或喷雾剂。在另一优选例中，所述的药物组合物的施用方式包括口服、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、瘤内注射、灌肠、喷雾、外敷、或腹腔注射。在另一优选例中，所述安全有效量指的是50-1000mg/kg。在另一优选例中，所述的安全有效量包括50-200mg/kg(小鼠)，或500-1000mg/kg(人)。在另一优选例中，所述的安全有效量为100-700mg/kg，更优选地为500-700mg/kg。在另一优选例中，所述黏膜恶性黑色素瘤包括来源于上呼吸道的黏膜恶性黑色素瘤。在另一优选例中，所述上呼吸道黏膜包括口腔、鼻咽、或口咽部位的黏膜。在另一优选例中，所述的黏膜恶性黑色素瘤来源于口腔。在另一优选例中，所述黏膜恶性黑色素瘤包括原位黏膜恶性黑色素瘤或侵润性黏膜恶性黑色素瘤。在另一优选例中，所述黏膜恶性黑色素瘤包括多种病理分化评级阶段。在另一优选例中，所述的黏膜恶性黑色素瘤的分化评级包括：无法评估的(GX)分化良好的(G1)，中度分化的(G2)，低分化的(G3)，和/或未分化的(G4)病理分级。在另一优选例中，所述上呼吸道黏膜包括口腔、唇部、鼻咽或口咽部位的黏膜。在另一优选例中，所述黏膜恶性黑色素瘤来源于人。本专利技术第二方面，提供了一种体外非治疗性抑制黏膜恶性黑色素瘤的方法，包括步骤：向含有黏膜恶性黑色素瘤的细胞培养体系中加入帕布昔利布或其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物，从而抑制黏膜恶性黑色素瘤细胞。在另一优选例中，所述帕布昔利布的浓度为0.001μM-1000μM，优选地为0.1uM-100μM。本专利技术第三方面，提供了一种治疗黏膜恶性黑色素瘤的方法，包括步骤：向需要的对象施用安全有效量的帕布昔利布或含有其的药物组合物，从而治疗黏膜恶性黑色素瘤。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了在施用了帕布昔利布之后，来源于上呼吸道黏膜恶性(图1A：硬腭，图1B：牙龈，图1C：颊黏膜，图1D：口咽；图1E、F：鼻咽)黑色素瘤的小鼠体内抑制效果。图2显示了帕布昔利布、伊马替尼单独和联合用药与对照的肿瘤抑制比较结果，其中帕布昔利布效果显著优于伊马替尼，而联合用药具有显著的协同效果。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现，用于治疗乳腺癌晚期的新药帕布昔利布对于黏膜恶性黑色素瘤具有非常有效的肿瘤抑制效果，且该效果与其已知的靶点功能(如CDK4/6)并不相关。经过大量肿瘤抑制剂候选化合物的筛选以及对来源于黏膜恶性黑色素瘤的移植瘤小鼠模型的交叉验证，帕布昔利布可以对多部位来源的黏膜恶性黑色素瘤均具有显著的肿瘤抑制效果，小鼠肿瘤模型中肿瘤的体积显著减小。由此，帕布昔利布可以作为黏膜恶性黑色素瘤治疗的一个有力突破口，打破目前尚无特效治疗剂的瓶颈。而作为已上市药物，帕布昔利布易于获得且制备工艺成熟，可基于此进行多种适合制剂的开发。在此基础上，完成了本专利技术。帕布昔利布(Palbociclib，CAS：571190-30-2，也称帕博西尼本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.帕布昔利布或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗黏膜恶性黑色素瘤的药物组合物。

【技术特征摘要】
2018.05.29 CN 20181053408111.帕布昔利布或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗黏膜恶性黑色素瘤的药物组合物。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物含有安全有效量的帕布昔利布，和药学上可接受的载体。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物还含有肿瘤治疗剂。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述安全有效量指的是50-1000mg/kg。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙树洋，张志愿，周榕，韩永，顾子悦，杨桂柱，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：上海,31