乙型肝炎抗病毒药剂制造技术

本发明专利技术公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：它抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰乙型肝炎病毒的HBV生命周期的功能，并且还可以用作抗病毒药剂。本发明专利技术还涉及用于向患有HBV感染的受试者给药的包括上述化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及通过给药包括本发明专利技术化合物的药物组合物治疗受试者中的HBV感染的方法。

Antiviral agents for hepatitis B

The invention discloses compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, which inhibit proteins encoded by hepatitis B virus (HBV) or interfere with the life cycle function of hepatitis B virus, and can also be used as antiviral agents. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the above compounds for administration to subjects infected with HBV. The invention also relates to a method for treating HBV infection in subjects by administering a pharmaceutical composition comprising the compounds of the invention.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乙型肝炎抗病毒药剂相关申请本申请要求于2016年6月10日提交的美国临时申请号62/348,419和2017年1月6日提交的美国临时申请号62/443,245的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
本专利技术一般涉及新型抗病毒药剂。特别地，本专利技术涉及能够抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV生命周期的功能的化合物；包括这样的化合物的组合物；用于抑制HBV病毒复制的方法；用于治疗或预防HBV感染的方法，以及用于制备这些化合物的工艺。
技术介绍
HBV感染仍然是主要的公共健康问题，影响全球约20亿人。其中，全球3.5亿人和美国140万人患上慢性感染，其可能导致慢性持续性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌(HCC)。每年有50万至100万人死于由HBV感染引起的肝疾病的终末期。尽管有预防性HBV疫苗可用，慢性HBV感染的负担仍然是重要的未解决的全世界的医疗问题，因为在发展中国家的大多数地区，治疗选择不理想以及持续的新感染率。目前的治疗不能提供治愈并且仅限于两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；耐药性、低效率和耐受性问题限制了它们的作用。HBV的低治愈率至少部分归因于感染的肝细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续性。然而，持续抑制HBVDNA可减缓肝疾病进展并有助于预防HCC。目前对于HBV感染患者的治疗目标是针对于将血清HBVDNA降低至低水平或不可检测水平，并最终减少或预防肝硬化和HCC的发展。HBV是嗜肝病毒家族(嗜肝病毒科(Hepadnaviridae))的包膜的部分双链的DNA(dsDNA)病毒。HBV衣壳蛋白(CP)在HBV复制中起重要作用。衣壳蛋白的主要生物学功能是作为结构蛋白以包裹前基因组RNA并形成未成熟的衣壳颗粒，其从细胞质中的核心二聚体的许多拷贝自发地自装配。衣壳蛋白还通过其C末端磷酸化位点的不同磷酸化状态调节病毒DNA合成。此外，衣壳蛋白可借助于位于衣壳蛋白C末端区域的富含精氨酸的结构域中的核定位信号促进病毒松弛的环状基因组的核转运。在核中，作为病毒cccDNA微染色体的组成部分，衣壳蛋白可以在cccDNA微染色体的功能中发挥结构和调节作用。衣壳蛋白还与内质网(ER)中的病毒大包膜蛋白相互作用，并触发肝细胞释放完整的病毒颗粒。已报道了衣壳相关的抗HBV抑制剂。例如，苯基丙烯酰胺衍生物，包括命名为AT-61和AT-130的化合物(FeldJ.等人，AntiviralRes.2007,76,168)，和来自Valeant的一类噻唑烷-4-酮(W02006/033995)已被证明抑制前基因组RNA(pgRNA)的包装。在基于组织培养的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶或HAP(Weber等人，AntiviralRes.2002,54,69)。这些HAP类似物作为合成变构激活剂并且能够诱导异常衣壳形成，其导致核心蛋白质的降解。氨基磺酰基-芳基酰胺的亚类也显示出抗HBV的活性(WO2013/006394，WO2013/096744和WO2014184365)。还显示出了小分子双-ANS作为分子“楔形物”并干扰正常的衣壳蛋白几何结构和衣壳形成(ZlotnickA.等人J.Virol.2002,4848)。本领域需要治疗、改善或预防HBV感染的新型治疗药剂。将这些治疗药剂向HBV感染患者给药，作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗组合，将引起显著改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。
技术实现思路
本专利技术涉及新型抗病毒化合物，包括这些化合物的药物组合物，以及用所述化合物治疗或预防有这种治疗需要的受试者中的病毒(特别是HBV)感染的方法。本专利技术化合物抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV的生命周期并且用作抗病毒药剂也是有用的。此外，本专利技术包括用于制备所述化合物的工艺。在其主要方面，本专利技术提供式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；优选A是任选取代的唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基；B选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基和任选取代的-C3-C6环烷基；优选B是氢或任选取代的甲基；X是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；优选X是任选取代的苯基；或者，B和X与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C4-C12环烯基或任选取代的4-至12-元杂环，例如C4-C12环烯基或4-至12-元杂环，其与芳基或杂芳基环稠合，其中每个环被任选进一步取代；Y是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；优选Y是任选取代的唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基；Z选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(O)NR1R2和-C(O)OR1；R1和R2在每次出现时独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3-至12-元杂环；R选自由下述组成的组：任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基和任选取代的-C2-C8炔基；或者，R和Z与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-至12-元杂环；以及或者，R和A与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环。每个上述优选的基团可以与一个、任何或所有其他优选的基团组合。具体实施方式在本专利技术的一种实施方式中，是如上所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。式I的化合物可以具有式Ia或式Ib中所示的立体化学。在优选的实施方式中，式I的化合物具有式Ia中所示的立体化学。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，A是任选取代的唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中Z为氢，任选取代的-C1-C4烷基，或任选取代的-C3-C8环烷基。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z是任选取代的甲基；优选Z是任选被卤素、-OR11或-NR11R12取代的甲基；其中，R11和R12在每次出现时独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选地取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z是-C(O)NR1R2或-C(O)OR1。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z是任选取代的-C2-C8烯基或任选取代的-C2-C8炔基。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z是任选取代的3-至8-元杂环。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z选自下述基团：其中，上述基团中的每一个是任选取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.10 US 62/348,419;2017.01.06 US 62/443,2451.一种由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；B选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基和任选取代的-C3-C6环烷基；X是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者，B和X与它们所连接的碳原子一起形成另外的任选取代的C4-C12环烯基或任选取代的4-至12-元杂环；Y是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Z选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基、-C(O)NR1R2和-C(O)OR1；R1和R2在每次出现时各自独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选地取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3-至12-元杂环；R选自由下述组成的组：任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基；或者，R和Z与它们所连接的原子一起形成另外的任选取代的4-至12-元杂环；以及或者，R和A与它们所连接的原子一起形成另外的任选取代的5-至7-元杂环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，A和X各自独立地选自通过除去一个氢原子的下述：其中，以上示出的芳基和杂芳基基团中的每一个在可能的情况下是任选取代的，并且可以通过碳与二氢嘧啶核连接。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、-(CH2)nOR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nC(O)NR11R12、-(CH2)nOC(O)OR11、-(CH2)nO-C(O)NR11R12、-(CH2)nNR11R12、-(CH2)nNR11C(O)R11、-(CH2)nNR11C(O)OR11、-(CH2)nNR11C(O)NR11R12、-(CH2)nS(O)R12、-(CH2)nOS(O)2R12、-(CH2)nS(O)2OR11、-(CH2)nNR11S(O)2R12、-(CH2)nS(O)2NR11R12；-(CH2)nNR11S(O)2NR11R12；-(CH2)nOP(O)(OR11)2、-(CH2)nP(O)(OR11)2、-(CH2)nNR11P(O)(OR12)2、以及-(CH2)nP(O)(NR11R12)2，其中，R11和R12在每次出现时各自独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y选自以下：其中，以上示出的基团中的每一个是任选取代的。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z是-(CH2)n’-M，n'是1、2或3，M是氢、-OR11、被保护的羟基、-CR11R12R3、-NR11R12、被保护的氨基或M选自下述组：其中，以上示出的基团中的每一个在可能的情况下是任选取代的，R3选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、-CN、-OR11和-NR11R12；R4选自由下述组成的组：-NR11R12、OR11、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R5选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-S(O)2R11和-S(O)2NR11R12；G独立地选自CR11R12、O和NR5；G'独立地选自CR5和N；m'是1、2或3；并且R11和R12在每次出现时独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基和任选取代的-C3-C8环烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，由式(IIa-1)或(IIb-1)表示，或其药学上可接受的盐，其中，A1是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5-元杂芳基基团；A2是任选取代的苯基、噻吩基或6-元杂芳基基团，包括但不限于吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；X1是任选取代的甲基、卤素、CN、OR11或NR11R12；m为0、1、2、3、4或5；R11和R12在每次出现时各自独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基，Y和Z如权利要求1中所定义。7.根据权利要求1所述的化合物，由式(IIa-3)或(IIb-3)表示，或其药学上可接受的盐，其中，A1是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5-元杂芳基基团；A2是任选取代的苯基、噻吩基或6-元杂芳基基团，包括但不限于吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；X1是任选取代的甲基、卤素、CN、OR11或NR11R12；v为0、1、2、3或4；E在每次出现时是相同的或不同的，并且独立地选自-CR15R16-、-C(O)-、-O-、-NR16-、-S-和-S(O)2-；u是0、1、2或3；R15为氢、卤素、CN、-NR11R12、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱遥龄，曹晖，彭小文，李卫，乔登·卡斯，高旭日，金美钟，柯日新，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US