利培酮在制备降血脂药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了利培酮在制备降血脂药物中的应用。本发明专利技术在对降胆固醇研究中，发现利培酮可以在降血脂方面起到作用，属于老药新用。本发明专利技术表明，利培酮不仅能够在细胞水平降低胆固醇，还能够在动物实验的小鼠高血脂模型中发挥显著的降血脂效果。因此利培酮在降血脂方面具有重要的应用价值和意义。

Application of risperidone in the preparation of lipid-lowering drugs

The invention discloses the application of risperidone in the preparation of hypolipidemic drugs. In the study of lowering cholesterol, the invention finds that risperidone can play a role in lowering blood lipid, and belongs to the new use of old medicine. The present invention shows that risperidone can not only reduce cholesterol at the cellular level, but also play a significant role in reducing blood lipid in the mouse hyperlipidemia model of animal experiment. Therefore, risperidone has important application value and significance in reducing blood lipid.

【技术实现步骤摘要】
利培酮在制备降血脂药物中的应用
本专利技术属于药物应用领域，具体的涉及老药利培酮在降血脂药物中的新应用。
技术介绍
胆固醇是人体组织细胞不可或缺的重要物质，但胆固醇含量过高却会诱发产生疾病，尤其是心血管疾病。目前临床上普遍使用他汀类降胆固醇药物。但是，他汀类药物的作用机理是通过竞争性抑制胆固醇生物合成过程初始阶段的酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶来实现。然而长期服用他汀类药物，有许多副作用。高血脂症状表现为血液中胆固醇、低密度脂蛋白固醇、甘油三酯水平高于正常值，而高密度脂蛋白固醇低于正常值，这些因子是动脉粥样硬化以及心血管疾病的重要风险评估因素。因此，降胆固醇一直是这一类疾病的主要治疗手段。低密度脂蛋白(LowDensityLipoprotein，LDL)是一个独立的高血脂评估风险因素，LDL将肝脏或者肠道中的胆固醇运输到组织。由于LDL含有高水平的胆固醇，当血浆中LDL水平增加时，其可能在动脉壁堆积，导致冠状动脉疾病和心脏病发病风险增加。因此LDL被认为是“有害的胆固醇”。与此同时，针对“老药”进行筛选加以“新用”，也可以大大提高开发的效率。“老药新用”是指已上市药物的新适应症或者新的用途开发。全新药物的研发一般从确立项目到上市需要10多年时间，成本也极高，而成功率却不足10％。“老药新用”则可以大大减少研发的风险性。由于“老药”的安全性和药动学资料完善，其安全性就有了很大的保障。开发其新用途可大幅缩减研发周期，降低研发成本，节约人力物力。因而老药新用成为目前新药开发中最为有效，最为快捷的手段之一。利培酮(英文名称：Risperidone)，结构如(I)所示，是一种治疗精神病的药物，是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，被认为与5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺的D2受体具有很高的亲和力。利培酮也能与肾上腺素能受体结合，并且以较低的亲和力与H1-组胺能受体和α2-肾上腺素受体结合。利培酮不与胆碱能受体结合。利培酮是强有力的D2拮抗剂，可以改善精神分裂症的阳性症状，但它引起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少，口服利培酮治疗患者双相躁狂症和精神分裂症的临床疗效已得到充分证实。(I)，利培酮(Risperidone)，CAS:106266-06-2在美国，利培酮还被批准用于治疗与5-16岁儿童和青少年自闭症相关的烦躁不安，用于治疗13-17岁青少年的精神分裂症，以及作为单一疗法，用于短期治疗10-17岁儿童和青少年急性躁狂和混合性发作与I型双相情感障碍有关。迄今为止没有任何关于利培酮能够降低血脂方面的研究报道。
技术实现思路
基于上述问题，本专利技术提供了利培酮的一种新用途——在降血脂方面的应用。本专利技术在对降胆固醇研究中，发现利培酮可以在降血脂方面起到作用，属于老药新用。本专利技术采用的技术方案是，利培酮作为有效成分单用或与其他降血脂药物联合在制备降血脂药物中的应用。进一步的，利培酮通过抑制DHCR24活性降低细胞胆固醇含量。进一步的，利培酮通过抑制胆固醇的合成降低细胞内胆固醇的含量。进一步的，在细胞水平，利培酮的加药浓度为1～80μM。更进一步的，在细胞水平，利培酮的加药浓度为5μM。进一步的，在小鼠动物实验水平，利培酮的给药浓度优选为0.75mg/kg。本专利技术的有益效果是：1、本专利技术在对降胆固醇研究中发现利培酮可以降低胆固醇含量，在降血脂方面起到作用。因此，利培酮可以作为降血脂的有效药物，用于治疗高血脂症，属于老药新用，该药物在降血脂方面具有重要的应用价值和意义。具体应用时，可以直接将利培酮作为治疗药物用于治疗高血脂。2、本专利技术表明，利培酮不仅能够在细胞水平降低胆固醇，还能够在动物实验的小鼠高血脂模型中发挥显著的降血脂效果。因此利培酮在降血脂方面具有重要的应用价值和意义。3、本专利技术通过老药新用，对降胆固醇的功能做了药物实验，对降胆固醇新药研发提供了实验基础，满足降胆固醇效果以及预防胆固醇含量多而带来的疾病。附图说明图1A是细胞水平利培酮加药浓度确定。图1B是0.6mg/ml胆固醇标准品图谱，出峰时间为34min。图1C是0.6mg/ml链甾醇标准品图谱，出峰时间为24min。图1D是链甾醇与胆固醇标准品混合液(1:1)的图谱，分别为链甾醇出峰时间24min，胆固醇出峰时间34min。图1E是无水乙醇图谱。图1F是胆固醇标准品与链甾醇标准品的标准曲线及线性回归方程；其中desmosterol为链甾醇；cholesterol为胆固醇。图1G是高效液相色谱法检测加入利培酮药物后每单位数量细胞内胆固醇含量柱形图；其中，每单位数量细胞内胆固醇的含量(UD,undetectable)n＝3，nean±SD，***：p<0.001vs.S(+)。图2A是细胞胆固醇荧光染色法(Filipin法)检验利培酮降低细胞胆固醇水平的胆固醇染色荧光图。非律平(Filipin)为胆固醇荧光染料，荧光强度的强弱代表胆固醇水平高低。图2B是细胞胆固醇荧光染色法(Filipin法)检验利培酮降胆固醇的胆固醇染色荧光灰度值分析图；其中，非律平染色灰度值比率显著性分析n＝30mean±SD,***:P<0.001vs.S(+),###:P<0.001vs.S(-)。图3A是利培酮降低C57BL/6J高血脂症模型小鼠血清中总胆固醇水平；其中，n＝12mean±SD,*:p<0.05vs.HFDND(NormalDiet)为正常饮食组；HFD(HighFatDiet)为高脂饮食组；HFD+SM(Simvastatin)为阳性对照辛伐他汀组；HFD+RIS(Risperidone)为利培酮药物组。图3B是利培酮降低C57BL/6J高血脂症模型小鼠血清中甘油三酯水平；其中，n＝12mean±SD,*:p<0.05vs.HFDND(NormalDiet)为正常饮食组；HFD(HighFatDiet)为高脂饮食组；HFD+SM(Simvastatin)为阳性对照辛伐他汀组；HFD+RIS(Risperidone)为利培酮药物组。图3C是利培酮升高C57BL/6J高血脂症模型小鼠血清中高密度脂蛋白固醇水平；其中，n＝12mean±SD,*:p<0.05vs.HFDND(NormalDiet)为正常饮食组；HFD(HighFatDiet)为高脂饮食组；HFD+SM(Simvastatin)为阳性对照辛伐他汀组；HFD+RIS(Risperidone)为利培酮药物组。图4是利培酮改善C57BL/6J高血脂症模型小鼠肝脏组织脂质空泡化的免疫组织化结果。其中ND(NormalDiet)为正常饮食组；HFD(HighFatDiet)为高脂饮食组；HFD+SM(Simvastatin)为阳性对照辛伐他汀组；HFD+RIS(Risperidone)为利培酮药物组具体实施方式实施例1高效液相色谱法检测细胞水平利培酮降胆固醇效果(一)HepG2细胞加药浓度确定方法：于HepG2细胞中，分别加入1μM，5μM，10μM，20μM，40μM，80μM的利培酮，处理24h后，在显微镜下观察各组细胞生长情况，结果如图1A所示。由图1A可见，可以看到随着药物浓度的增大，细胞的数量减少，生理状态改变。当利培酮药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.利培酮作为有效成分单用或与其他降血脂药物联合在制备降血脂药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.利培酮作为有效成分单用或与其他降血脂药物联合在制备降血脂药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，利培酮通过抑制24-脱氢胆固醇还原酶DHCR24活性降低细胞胆固醇含量。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，利培酮通过抑制胆固醇的合成降低细胞内胆固醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：芦秀丽，高兵，高天琦，杨晓雄，赵琳琳，杨宝瑜，李洋，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21