用于治疗癌症的脂质体制剂制造技术

本发明专利技术涉及药用脂质体组合物，其包含2‑{[5‑{3‑氯‑2‑甲基‑4‑[2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙氧基]苯基}‑6‑(4‑氟苯基)噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基]氧基}‑3‑(2‑{[2‑(2‑甲氧基苯基)嘧啶‑4‑基]甲氧基}苯基)丙酸(称为‘化合物A’)或其可药用盐。更具体而言，本发明专利技术涉及脂质体载体、包含化合物A的有机浓缩组合物以及包含脂质体和化合物A的用于胃肠道外施用的药用组合物。而且，本发明专利技术还涉及该组合物用于治疗癌症的用途。如本文所用的‘化合物A’包括其所有的对映异构体、非对映异构体和阻转异构体或其混合物以及任选地包括其可药用盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的脂质体制剂专利技术背景本专利技术涉及药用脂质体组合物，其包含2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(本文称为‘化合物A’)或其可药用盐。更具体而言，本专利技术涉及脂质体载体、包含化合物A的有机浓缩组合物以及包含脂质体和化合物A的用于胃肠道外施用的药用组合物。而且，本专利技术还涉及该组合物用于治疗癌症的用途。如本文所用的‘化合物A’包括其所有的对映异构体、非对映异构体和阻转异构体或其混合物以及任选地包括其可药用盐。化合物A的结构如下：2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。在特定的实施方案中，化合物A为：(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。在进一步的实施方案中，在本文所述的组合物中使用的化合物A是游离分子(不是其盐)。化合物A的制备、其作为Mcl-1抑制剂用于治疗癌症的用途及其药用制剂在WO2015/097123中述及，该文献的内容引入本文作为参考。制备特别公开于WO2015/097123的实施例30中。化合物A是具有旋光活性的，具有一个手性中心和手性轴。其在所有pH、包括生理学相关pH下具有有限的水溶解度。为了使化合物A的施用安全有效和为了产生所要求的治疗作用，需要使化合物A増溶。存在不同的方式使用于胃肠道外施用的溶解性差的化合物増溶。典型的途径是最优化pH或使用共溶剂(例如PEG300、PEG400、丙二醇或乙醇)。如果这些方法出于任何原因而不可行，则可能考虑使用表面活性剂(例如80或Cremophor)。但是，这些类型的表面活性剂经常伴有副作用。环糊精被确定为安全的增溶剂，但是具有局限性，因为它们不是对所有化合物而言都是有效的稳定剂。而且，在天然油(例如Propofol)中具有高溶解性的化合物可以在胃肠道外脂肪乳剂中増溶。另一种使溶解性差的化合物増溶的可能方式是使用磷脂(vanHoogevestP.,XiangliL.和AlfredF.“Drugdeliverystrategiesforpoorlywater-solubledrugs:industrialperspective”ExpertOpiniononDrugDelivery2011,8(11),1481-1500)。因此，磷脂自身除了是常规的途径外还是使溶解性差的化合物増溶的另外工具。但是，某些溶解性差的化合物通过磷脂进行的増溶是不能预测的。本专利技术的目的是提供能够方便地用于増溶化合物A和经胃肠道外递送化合物A的组合物。特别地，需要提供用于化合物A的药用组合物，它是安全有效的。进一步的目的是提供在相关条件和容器中是稳定的并且能够历经合理的时间段施用合适剂量的化合物A的组合物。在进一步的目的中，组合物应当能够通过可靠和稳固的方法进行生产。概述本专利技术提供了包含化合物A的组合物，其适于胃肠道外施用至患者。特别地，这类施用通过静脉内注射或输注进行。本专利技术还提供了两种单独的组合物，它们可以在临施用至患者前混合在一起，以提供适于施用的组合物。一种用于混合的组合物是包含化合物A的有机浓缩组合物，第二种用于混合的组合物是脂质体载体。当两种单独的组合物混合在一起时，化合物A被装载至脂质体载体中的脂质体中，使得化合物A増溶和产生适用于临床的药用脂质体组合物。优选地，本专利技术提供了包含化合物A的组合物，其维持了化合物A的化学稳定性。例如，不想要的阻转异构体和/或氧化产物和/或降解产物的形成是有限的。优选地，本专利技术提供了包含化合物A的组合物，其具有最佳的物理稳定性，例如避免了凝胶形成和/或避免了组分沉淀。出人意料地发现，包含化合物A的组合物倾向于胶凝，由此组合物形成凝胶。这种胶凝可能是可逆的或不可逆的。胶凝使包含化合物A的组合物对于其预期用途而言的操作变得复杂或者阻止其操作，需要避免胶凝。包含化合物A的组合物(有机浓缩物)应当能够通过在临施用至患者前将两种组合物简单混合在一起而有效和最佳地将化合物A装载到脂质体载体中的脂质体中。优选地，本专利技术提供了药用脂质体组合物，其在静脉内施用后能够从脂质体中快速释放出化合物A。总之，本文所述的专利技术能够有效地施用化合物A至患者，尽管化合物A的化学特性是挑战性的和包含化合物A的制剂的物理特性是挑战性的。附图简述图1显示了在载有MV4；11AML异种移植物的雌性裸鼠中10mg/kgQW施用后脂质体配制的化合物A的功效和耐受性。图2显示了在载有MV4；11AML异种移植物的雌性裸鼠中30mg/kgQW施用后脂质体配制的化合物A的功效和耐受性。图3显示了描绘基于MLV的释放分析的原理的示意图，其允许监测从脂质体至MLV的化合物A释放。图4显示了在不同SUV:MLV比例(v/v)下从SUV至100％ePL(蛋磷脂)的化合物A释放曲线。专利技术详述脂质体是具有至少一层脂质双分子层的球形囊。脂质体可用作用于施用营养素和药物的载体。脂质体最经常由磷脂、尤其是磷脂酰胆碱组成，但是也可以包括其它脂质如蛋磷脂酰乙醇胺，只要它们与脂质双分子层结构相容。如本文所用的‘脂质体载体’指包含脂质体的液体，所述脂质体包含磷脂。所述脂质体载体适于在与化合物A混合后使化合物A在水性环境中増溶，特别是当化合物A作为本文所述的有机浓缩物提供时。所述脂质体载体适于在施用于患者前装载化合物A。本文所公开的脂质体尺寸指如通过光子相关光谱法(PCS)测定的尺寸。根据ISO13321采用光子相关光谱法测定了表示为Z平均直径的平均尺寸和多分散指数。本文所述的药用组合物特别是药用脂质体组合物。‘药用脂质体组合物’指适于药物施用的包含脂质体的组合物。如本文所用的‘胶凝’指形成凝胶。一旦形成凝胶，组合物就变得更粘稠，自由流动性更低。这使得组合物对于其预期目的更难以或不能起效。本文的脂质体载体中使用的磷脂包括至少一种式(I)磷脂其中·R1表示C10-C24酰基；·R2表示C10-C24酰基，或者R2表示氢或C10-C20酰基；·R3表示氢、2-三甲基氨基-1-乙基、2-氨基-1-乙基、C1-C4烷基、被羧基取代的C1-C5烷基、被羧基和羟基取代的C2-C5烷基、被羧基和氨基取代的C2-C5烷基、肌醇基团或甘油基团；或该化合物的盐。上文使用的术语酰基表示如下基团：其中*是R1或R2与分子其余部分的连接点，和例如R是直链烃基链，其可以是饱和的或部分不饱和的。磷脂可以是中性的，或者其可以是带电荷的。其可以是双链或单链两亲性分子(amphipath)。具有双链的中性磷脂的实例有磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)和鞘磷脂。带电荷磷脂的实例有磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰甘油(PG)。烃链可以是不饱和的或饱和的。在一个实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.有机浓缩组合物，包含a.化合物A，其为2‑{[5‑{3‑氯‑2‑甲基‑4‑[2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙氧基]苯基}‑6‑(4‑氟苯基)噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基]氧基}‑3‑(2‑{[2‑(2‑甲氧基苯基)嘧啶‑4‑基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐，b.带负电荷或极性磷脂稳定剂，和c.对抗胶凝的稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.28 EP 16306415.71.有机浓缩组合物，包含a.化合物A，其为2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐，b.带负电荷或极性磷脂稳定剂，和c.对抗胶凝的稳定剂。2.根据权利要求1的有机浓缩组合物，包含化合物A，其为(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐。3.根据权利要求1或2的有机浓缩组合物，其中化合物A是游离分子。4.根据权利要求1至3任一项的有机浓缩组合物，其中带负电荷或极性磷脂稳定剂选自DMPG钠或铵盐(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、POPG钠盐(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DOPS钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸)、DOPG钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DPPG(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、DSPG(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、大豆磷脂酸(PA)钠盐、蛋磷脂酸(PA)钠盐、大豆磷脂酰丝氨酸(PS)钠盐、蛋磷脂酰甘油(PG)钠盐、大豆磷脂酰甘油(PG)钠盐、磷脂酰肌醇(PI)钠盐、蛋卵磷脂(例如LipoidE80S)、大豆卵磷脂(例如LipoidS75)和油酸钠。5.根据权利要求1至4任一项的有机浓缩组合物，其中带负电荷或极性磷脂稳定剂是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠或铵盐、蛋卵磷脂(例如LipoidE80S)、大豆卵磷脂(例如LipoidS75)，优选1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠盐。6.根据权利要求1至5任一项的的有机浓缩组合物，其中对抗胶凝的稳定剂是聚合物或电解质。7.根据权利要求1至6任一项的有机浓缩组合物，其中对抗胶凝的稳定剂是选自如下的电解质：氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵和精氨酸，特别是氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠以及硫酸铵。8.根据权利要求1至6任一项的有机浓缩组合物，其中对抗胶凝的稳定剂是氯化钠。9.根据权利要求1至6任一项的有机浓缩组合物，其中对抗胶凝的稳定剂是选自如下的聚合物：PEG300和PEG400，优选PEG300。10.根据权利要求1至9任一项的有机浓缩组合物，还包含溶剂。11.根据权利要求1至10任一项的有机浓缩组合物，还包含选自丙二醇和乙醇的溶剂，或特别是包含丙二醇和乙醇两者。12.由权利要求1至11任一项的有机浓缩组合物和脂质体载体的混合物产生的药用组合物，其中所述脂质体载体包含磷脂和张力调节剂，特别是其中所述张力调节剂选自右旋糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘油和NaCl。13.如权利要求12所要求的药用组合物，其中磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂或...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·韦塞尔斯，H·蒂梅森，P·德马尔科，M·拉腊比，C·希德尔，M·古里纳，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR