取代的吡咯并三嗪类化合物及其药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种取代的吡咯并三嗪类化合物及药物组合物及其用途，所述的吡咯并三嗪类化合物如式(Φ)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。本发明专利技术化合物和组合物可用于治疗与KIT和/或PDGFRα相关的病症。

Substituted pyrrolidone triazines and their pharmaceutical compositions and their applications

【技术实现步骤摘要】
取代的吡咯并三嗪类化合物及其药物组合物及其用途
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种取代的吡咯并三嗪类化合物及包含该化合物的药物组合物及其用途。更具体而言，本专利技术涉及某些氘取代的1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺或其立体异构体，这些氘取代的化合物及其组合物可用于治疗与KIT和/或PDGFRα相关的疾病，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。
技术介绍
受体酪氨酸激酶KIT(又称CD117)是由逆转录病毒原癌基因KIT编码的一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。KIT激酶由胞外域、跨膜域和胞内域组成。KIT配体是干细胞因子(stemcellfactor，SCF)，其与KIT的胞外域结合诱导受体二聚并激活下游信号传导途径。KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得KIT功能不依赖于由SCF激活，从而导致高细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。突变KIT已牵涉若干病症和病状的发病机理，包括系统性肥大细胞增多症(SystemicMastocytosis，SM)、胃肠道间质瘤(GastrointestinalStromalTumors，GIST)、急性随细胞白血病(AcuteMyeloid(Myelocytic)Leukemia，AML)、黑素瘤和精原细胞瘤。因此，需要研发抑制KIT的治疗剂，且特别是抑制突变型KIT的药物。血小板源性生长因子受体(PlateletDerivedGrowthFactorReceptor)是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基PDGFα和PDGFβ是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要因子。PDGFRαD842V突变已发现于不同的胃肠道间质瘤(GIST)子集中，通常来自胃。已知D842V突变与酪氨酸激酶抑制剂抗性相关。胃肠道间质瘤(GIST)是一种罕见的癌症产生于卡哈尔(Cajal)间质细胞或共同的前体细胞，由酪氨酸激酶受体KIT(CD117)或血小板源性生长因子受体α多肽(PDGFRα)的突变而导致，80％～85％的GIST为KIT基因突变，包括外显子11、外显子9、外显子13和外显子17等少见突变位点；PDGFRα基因突变占5％～10％，常见于外显子18与外显子12突变。Avapritinib(又名BLU-285，化学名称为(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺，其具有以下结构式)是美国蓝图药品公司(BlueprintMedicinesCorporation)研发的一种口服的小分子药，是高选择性的PDGFRα和KIT抑制剂，对KIT及PDGFRα突变(包括KITD816V、PDGFRαD842V和KIT外显子17突变等)均表现出活性，目前处于一期临床中。2017年6月，Avapritinib获得了FDA突破性疗法认定，用于治疗具有PDGFRαD842V突变的不可切除或转移性GIST的患者。此前，FDA授予Avapritinib孤儿药资格，用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)和系统性肥大细胞增生症(SM)。已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。虽然Avapritinib作为高选择性的PDGFRα和KIT抑制剂能有效治疗GIST和SM，但是该领域仍存在严重的临床未满足需求，而且发现具有治疗KIT和/或PDGFRα介导疾病且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作治疗剂的突变KIT和/或PDGFRα介导疾病具有选择性抑制活性和/或更好地药效学/药代动力学的化合物，本专利技术提供了这样的化合物。专利技术概述针对以上技术问题，本专利技术公开了一种新的氘取代的吡咯并三嗪类化合物及其组合物和用途，其具有更好地KIT和/或PDGFRα激酶抑制活性，以及对于耐药突变KIT外显子17突变、KITD816V、PDGFRαD842V及其三者的高选择性，同时具有更低的副作用、更好地药代动力学性能，可用于治疗系统性肥大细胞增多症(SM)、胃肠道间质瘤(GIST)、急性随细胞白血病(AML)。如本文所用，术语“本专利技术化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。对此，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术的第一方面，提供了式(Φ)化合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢或氘；X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；附加条件是，上述式化合物至少含有一个氘原子；或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。在另一方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本专利技术化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本专利技术化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术化合物以预防有效量提供。在具体实施方案中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物对于外显子9或外显子11中具有突变的突变KIT具有活性。在另一方面，本专利技术提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本专利技术化合物进行混合，从而形成药物组合物。在另一方面，本专利技术还涉及提供一种在受试者中治疗由KIT介导的疾病的方法。该方法包括向该受试者给药治疗有效量的本专利技术化合物或药物组合物。在具体实施方案中，所述KIT在外显子9中具有突变。在具体实施方案中，所述KIT在外显子11中具有突变。在具体实施方案中，所述KIT在外显子17中具有突变。在具体实施方案中，所述KIT在残基816处发生突变。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。在具体的实施方案中，KIT介导的疾病为肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤或急性随细胞白血病。在另一方面，本专利技术还涉及提供一种在受试者中治疗由突变PDFGRα介导的疾病的方法。该方法包括向该受试者给药治疗有效量的本专利技术化合物或药物组合物。在具体实施方案中，PDFGRα在外显子18中具有突变。在具体实施方案中，PDFGRα在残基842处发生突变。在具体实施方案中，口服本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Φ)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：

【技术特征摘要】
2018.04.16 CN 20181033909811.一种式(Φ)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢或氘；X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(I)或式(II)：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11如权利要求1所定义；或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11为氢。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4为氢。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R5、R6、R7和R8为氢。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，X1为CH3。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，李焕银，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44