作为蛋白激酶抑制剂的氨基哒嗪酮化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为蛋白激酶抑制剂的氨基哒嗪酮化合物。本发明专利技术提供了式(I)的化合物及其用于治疗性处理人类癌症包括B细胞淋巴瘤和自身免疫疾病如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮和多发性硬化的用途。

Aminopyridazinones as Inhibitors of Protein Kinase

【技术实现步骤摘要】
作为蛋白激酶抑制剂的氨基哒嗪酮化合物本申请是申请号为201480080486.2，申请日为2014年10月20日，专利技术名称为“作为蛋白激酶抑制剂的氨基哒嗪酮化合物”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术描述了一系列新化合物，所述化合物显示出对布鲁顿氏酪氨酸激酶的强效抑制作用并因此可以提供治疗人类癌症的潜在治疗方法，所述癌症包括B-细胞淋巴瘤和自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮和多发性硬化。
技术介绍
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)是属于Tec激酶家族的非受体细胞质酪氨酸激酶，Tec激酶家族的成员还包括Tec、Itk、Txk和Bmx。这些激酶中的大多数主要是在造血细胞中表达，并在转承(relay)从细胞表面受体到直接细胞发育、分化和其他功能方面的信号转导中起重要作用(BergJJetal.AnnualReviewofImmunology,2005；23:549-600)。Btk对于B细胞发育、分化、成熟和信号传导是至关重要的(MohamedAJetal.ImmunologicalReviews,2009；228:58-73)。Btk的功能缺失突变引起人的X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)和小鼠的X连锁免疫缺陷症(ThomasJDetal.Science1993；261:355-358)。患有XLA的患者在其骨髓中具有正常的前B细胞群体，但这些细胞不能成熟并进入循环中。因此，这些患者基本上不具有循环B细胞，并且不能够产生抗体。BTK在B细胞增殖和由B细胞受体(BCR)介导的激活中起关键作用。当BCR激活时，Btk被转运到血浆膜，在此其被磷酸化，随后启动一系列信号传导事件，包括激活磷脂酶Cγ2(PLCγ2)并最终导致钙动员和涉及核因子κB(NFκB)的转录调节(MohamedAJetal.ImmunologicalReviews2009；228:58-73)。因为在BCR信号通路中具有不可或缺的作用，据信Btk的激酶活性对于多种B细胞恶性肿瘤的发展和维持是至关重要的，所述B细胞恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、许多非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)亚型、套细胞淋巴瘤(MCL)和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(PonaderS.etal.Blood2012,119:1182-1189；HonigbergLAetal.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2010,107:13075-13080)。此外，已在临床上证实了B细胞在类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化和其他免疫紊乱的发病机理中的作用(EdwardsJCetal.TheNewEnglandJournalofMedicine,2004,350:2572-2581；FavasCetal.NatureReviewRheumatology,2009,5:711-716；HausetSLetal.TheNewEnglandJournalofMedicine,2008,358:676-688)。因此，用小分子抑制剂靶向Btk可以为治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病提供治疗益处。
技术实现思路
在一个方面，化合物是式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、代谢物或前药：其中：A选自CR0和N；并且其中R0选自氢、卤素和未取代的或取代的烷基；Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、未取代的或取代的烷基和未取代的或取代的烷氧基；B选自氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基；L是未取代的或取代的烷基，或者不存在；且Y选自未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基。附图说明图1示出了Btk抑制剂在TMD-8异种移植模型中对肿瘤生长的作用。图2示出了Btk抑制剂在TMD-8异种移植模型中对肿瘤生长的作用(最终肿瘤重量)。具体实施方式专利技术详述本专利技术大体上涉及调节蛋白酪氨酸激酶活性的化合物、合成方法以及在治疗方法中使用此类化合物。定义除非另有定义，本申请中的任何术语将采用与本领域普通技术人员所理解的通常含义。如本文中所用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数形式，除非上下文中另有明确规定。除非另有说明，本专利技术的所有的芳基、环烷基、杂芳基和杂环基基团可以如其各自定义中所描述的那样被取代。例如，芳基烷基基团(如苄基)中的芳基部分可以如术语“芳基”的定义中所描述的那样被取代。如本文中所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的C1-C10烷基，优选地C1-C6烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)和叔丁氧基((CH3)3CO-)。如本文中所用，术语“烷基”是指通过从一个饱和碳上除去氢而从直链或支链饱和烃衍生的基团。烷基优选地含有1至10个碳原子，更优选地1至6个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基和叔丁基。如本文中所用，术语“芳基”是指通过从芳香环除去一个氢原子而从C6-C12、优选地C6-C10芳香碳环衍生的基团。芳基可以是单环、双环或多环的。芳基的优选实例包括苯基和萘基。如本文中所用，术语“氰基”是指-CN。如本文中所用，术语“环烷基”是指通过从饱和碳环除去一个氢原子而从优选地具有3至8个、更优选地具有3至6个碳原子的单环饱和碳环衍生的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当环烷基在环(但不是芳香环)中含有一个或多个双键时，其形成“环烯基”基团。如本文中所用，术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br或I。如本文中所用，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的C1-C6卤代烷基，优选地C1-C4卤代烷基。如本文中所用，术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素原子取代的C1-C10烷基，优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C4烷基。卤代烷基可以是其中所有氢原子被卤素取代的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基(CF3-)、1-氯乙基(ClCH2CH2-)和2,2,2-三氟乙基(CF3CH2-)。如本文中所用，术语“杂芳基”是指在(一个或多个)芳香环中包含一个或多个、优选地1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元单环或双环芳香基团。如本领域技术人员所熟知的，杂芳基环比其对应的全碳芳基环具有更少的芳香性。因此，出于本专利技术的目的，杂芳基仅需要具有一定程度的芳香性。杂芳基的示例性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、异唑基、唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并异唑基、苯并噻唑基和苯并噻吩基。如本文中所用，术语“杂环基”是指在非芳香环中包含一个或多个、优选地1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至10元单环或双环非芳香基团。本专利技术的杂环基能够通过该基团中的碳原子或氮原子连接至母体分子部分。杂环基可以是饱和的或不饱和的，例如，在环中含有一个或多个双键。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(II)的化合物，包括互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体，其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2014.07.07 US 62/021,4211.式(II)的化合物，包括互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体，其药学上可接受的盐：其中A选自CR0和N；并且其中R0选自氢、卤素和C1-6烷基；Ra选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；L是C1-6烷基，或者不存在；且X1、X2、X3、X4和X5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5和-S(O)2R6，其中R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10；并且其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环烷基、C6-12芳基和杂芳基，其中杂环烷基为1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至10元单环或双环非芳香基团，杂芳基为1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元单环或双环芳香基团；W选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或两个W与它们所连接的一个或多个原子组合起来形成C3-12环烷基、3元至12元杂环基、C6-12芳基或5元至12元杂芳基；m＝0、1、2或3；p＝1、2或3；q＝0、1或2；s＝0、1、2或3；且Z选自-NHC(O)R12和-NHS(O)2R14；并且其中R12和R14独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烯基、C3-8环烯基和C1-6炔基或者Z选自-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2和2.式(III)的化合物，包括互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体，其药学上可接受的盐：其中A选自CR0和N；并且其中R0选自氢、卤素和C1-6烷基；Ra选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；L是C1-6烷基，或者不存在；且X1、X2、X3、X4和X5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5和-S(O)2R6，其中R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10；并且其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环烷基、C6-12芳基和杂芳基，其中杂环烷基为1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至10元单环或双环非芳香基团，杂芳基为1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元单环或双环芳香基团；W选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者两个W与它们所连接的一个或多个原子组合起来形成C3-12环烷基、3元至12元杂环基、C6-12芳基或5元至12元杂芳基；m＝0、1、2或3；p＝1、2或3；q＝0、1或2；s＝0、1、2或3；且Z选自CN、-C(O)R11和-S(O)2R13；并且其中R11和R13独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烯基、C3-8环烯基和C1-6炔基或者Z选自-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH＝CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH2CH2Cl、-C(O)CH2CN、3.式(IV)的化合物，包括互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体，其药学上可接受的盐：其中Ra选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；且X1、X2、X3、X4和X5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘东，张民生，胡齐悦，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32