融合的双环吡啶化合物及其作为AMPA受体调节剂的用途制造技术

本文提供了式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、N‑氧化物或溶剂化物，(I)本文还提供了包含式(I)的化合物的药物组合物和使用式(I)的化合物的方法。

Fused Bicyclic Pyridine Compounds and Their Applications as AMPA Receptor Regulators

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】融合的双环吡啶化合物及其作为AMPA受体调节剂的用途相关申请的交叉引用本专利申请要求于2016年10月26日提交的美国专利申请62/412,868的优先权，该美国专利申请以引用方式并入本文。
本专利技术涉及具有AMPA受体调节特性的化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在动物(特别是在人类)中治疗与AMPA受体活性相关疾病的用途。
技术介绍
谷氨酸为哺乳动物脑中的主要兴奋性神经递质。谷氨酸盐信号传导参与广泛的神经功能，包括学习和记忆、长期增强和突触可塑性。谷氨酸受体可分为两个家族。离子型谷氨酸受体形成离子通道，其在结合激动剂时激活，通过质膜打开孔，阳离子可通过该质膜流动。代谢型谷氨酸受体为G蛋白偶合受体，激活细胞内信号转导级联反应。基于序列同源性和对外源激动剂的选择性，离子型谷氨酸受体可进一步细分为四个亚家族。这些亚家族为AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)、红藻氨酸盐和δ受体。谷氨酸受体的AMPA亚型为谷氨酸门控离子通道，主要在中枢神经系统中兴奋性突触的突触后膜上表达。AMPA受体组装为亚基的四本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.26 US 62/4128681.一种式(I)的化合物：其中Y为N或CH；R1选自：H、卤素和C1-6烷基；R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；R3选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN和CF3；R4选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被F取代的苯基和吡啶基；并且选自：-CH＝N-、-CH2-C(＝O)-和-S-C(＝O)-；以及其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为N。3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为CH。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为Cl或F。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为CH3或CH2CH3。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为CF3、CHF2或CF2(CH3)。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为环丙基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为OCH3或OCH2CH3。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为H、Cl、CH3或CH2CH3。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为OCH3或CN。13.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为CF3。14.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为CF3、CF2(CH3)或CHF2。15.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为OCH3。16.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为CH2CH3。17.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为4-氟苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。18.根据权利要求1所述的化合物，其中为-CH＝N-。19.根据权利要求1所述的化合物，其中为-CH2-C(＝O)-。20.根据权利要求1所述的化合物，其中为-S-C(＝O)-。21.根据权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，所述化合物具有式(IA)的结构：其中R1选自：H、卤素、CH3和CH2CH3；R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；R4选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被F取代的苯基和吡啶基；并且R5选自：22.根据权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，所述化合物具有式(IB)的结构：其中R1为H或C1-6烷基；R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-8环烷基；R4为CF2H或CF3；并且R5选自：23.一种化合物，所述化合物选自：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-氯二氢吲哚-2-酮；5-(2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；8-氯-5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；7-氯-5-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；7-甲基-5-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-5-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲氧基二氢吲哚-2-酮；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；2-(二氟甲基)-6-甲氧基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；2-(二氟甲基)-6-甲氧基-5-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；6-(二氟甲基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；7-氯-5-(6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；5-[6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-7-甲基二氢吲哚-2-酮；5-[6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-7-甲氧基二氢吲哚-2-酮；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；2-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；7-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；7-甲基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；2-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；7-氯-5-(2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；5-(2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；8-氯-5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-氯-2-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；7-氯-5-[2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基]二氢吲哚-2-酮；2-环丙基-8-氟-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-8-氟-2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；2-异丙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；2-环丙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；7-氯-5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；6-(二氟甲基)-2-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；7-氯-5-(6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；5-(6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-6-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；2-环丙基-6-(二氟甲基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；6-甲氧基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；6-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(1,1-二氟乙基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；6-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；6-(4-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；6-(4-氟苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；2-乙基-6-(4-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-(2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-氯-1H-吲唑；5-(2,6-双(三氟甲基)吡唑并...

【专利技术属性】
技术研发人员：MK阿梅瑞克斯，M格汝瑞斯，BN拉佛特扎，TP勒博德，ST梅耶，S拉弗拉，BM萨瓦尔，BT施瑞曼，WS瓦德，J格伦瑟，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE