为JAK抑制剂的5-氯-2-二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术涉及为JAK抑制剂的5‑氯‑2‑二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物，特别是本文描述了式(00A)化合物和作为Janus激酶抑制剂的应用方法。所要求保护的用途是治疗炎症和哮喘。

5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolium pyrimidine as JAK inhibitor

【技术实现步骤摘要】
为JAK抑制剂的5-氯-2-二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物本申请为2015年5月22日提交的、专利技术名称为“为JAK抑制剂的5-氯-2-二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物”的PCT申请PCT/EP2015/061350的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2016年11月22日，申请号为201580026680.7。相关申请的交叉引用本申请要求2014年5月23日提交的美国临时申请No.62/002,547、2015年1月8日提交的美国临时申请No.62/101,234、2015年3月9日提交的美国临时申请No.62/130,098和2015年4月22日提交的国际申请No.PCT/CN2015/077176的权益，将其每一个通过引用整体并入本文。
本专利技术的领域涉及式(00A)及其子式的化合物，其是Janus激酶(例如JAK1)的抑制剂，以及含有这些化合物的组合物，以及应用方法，包括但不限于诊断或治疗患有对JAK激酶的抑制响应的疾患的患者。
技术介绍
细胞因子通路介导广泛的生物学功能，包括炎症和免疫的许多方面。Janus激酶(JAK)，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，是与I型和II型细胞因子受体相关并调节细胞因子信号转导的细胞质蛋白激酶。与同源受体的细胞因子契合触发受体相关的JAK的激活，这导致信号转导子和转录激活子(STAT)蛋白的JAK介导的酪氨酸磷酸化，并且最终导致特定基因集的转录激活(Schindler等人，2007，J.Biol.Chem.282:20059-63)。JAK1、JAK2和TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3表达限于白细胞。细胞因子受体通常作为异源二聚体起作用，因此，多于一种类型的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物相关联。已经在许多情况下通过遗传研究确定并通过其他实验证据证实了与不同细胞因子受体复合物相关联的特定JAK。抑制JAK酶的示例性治疗益处在例如国际申请No.WO2013/014567中讨论。最初在新激酶筛选中鉴定了JAK1(WilksA.F.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:1603-1607)。遗传和生物化学研究已经显示JAK1在功能和物理上与I型干扰素(例如IFNα)、II型干扰素(例如IFNγ)和IL-2和IL-6细胞因子受体复合物相关(Kisseleva等人,2002,Gene285:1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3:651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号传导的缺陷而在围产期死亡(Kisseleva等人,2002,Gene285:1-24；O’Shea等人,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。来自JAK1敲除小鼠的组织的表征显示该激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的关键作用。靶向IL-6通路(Tocilizumab)的人源化单克隆抗体被欧洲委员会(EuropeanCommission)批准用于治疗中度至重度的类风湿性关节炎(Scheinecker等人,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:273-274)。CD4T细胞通过在肺内产生TH2细胞因子包括IL-4、IL-9和IL-13在哮喘发病机理中起重要作用(Cohn等人,2004,Annu.Rev.Immunol.22:789-815)。IL-4和IL-13诱导增加的粘液产生、嗜酸性粒细胞向肺的募集和IgE的产生增加(Kasaian等人,2008,Biochem.Pharmacol.76(2):147-155)。IL-9导致肥大细胞活化，这加剧了哮喘症状(Kearley等人,2011,Am.J.Resp.Crit.CareMed.,183(7):865-875)。当与共同(common)γ链或IL-13Rα1链分别组合时，IL-4Rα链激活JAK1并与IL-4或IL-13结合(Pernis等人,2002,J.Clin.Invest.109(10):1279-1283)。共同γ链还可以与IL-9Rα组合以结合IL-9，并且IL-9Rα也激活JAK1(Demoulin等人,1996,Mol.CellBiol.16(9):4710-4716)。虽然共同γ链激活JAK3，但是已经显示JAK1相对于JAK3是显性的，并且JAK1的抑制足以通过共同γ链失活信号传导，而不管JAK3活性(Haan等人,2011,Chem.Biol.18(3):314-323)。通过阻断JAK/STAT信号通路抑制IL-4、IL-13和IL-9信号传导可以减轻临床前肺炎症模型中的哮喘症状(Mathew等人,2001,J.Exp.Med.193(9):1087-1096；Kudlacz等人,2008,Eur.J.Pharmacol.582(1-3):154-161)。生物化学和遗传研究已经显示JAK2与单链(例如EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间的关联(Kisseleva等人,2002,Gene285:1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3:651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。与此一致，JAK2敲除小鼠死于贫血(O’Shea等人,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。JAK2中的激酶活化突变(例如，JAK2V617F)与人的骨髓增殖性疾病相关。JAK3仅与存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中的γ共同细胞因子受体链相关联。JAK3对于淋巴细胞发育和增殖是关键的，并且JAK3中的突变导致严重的联合免疫缺陷(SCID)(O’Shea等人,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，JAK3和JAK3介导的通路已靶向于免疫抑制适应症(例如，移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslund等人,2005,Arthritis&Rheumatism52:2686-2692；Changelian等人,2003,Science302:875-878)。TYK2与I型干扰素(例如IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23细胞因子受体复合物相关(Kisseleva等人,2002,Gene285:1-24；Watford,W.T.&O’Shea,J.J.,2006,Immunity25:695-697)。与此一致，源自TYK2缺陷型人的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号传导中是有缺陷的。靶向IL-12和IL-23细胞因子的共享p40亚基的完全人单克隆抗体(Ustekinumab)最近被欧洲委员会批准用于治疗中度至重度斑块性银屑病(Krueger等人,2007,N.Engl.J.Med.356:580-92；Reich等人,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:355-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(00A)化合物：

【技术特征摘要】
2014.05.23 US 62/002,547;2015.01.08 US 62/101,234;1.式(00A)化合物：以及其立体异构体和盐，其中：R00是H或CH3；R01是H或NH2；R0是H或NH2；且环Q是(i)或(ii):(i)(ii)其中：t1和t2各自独立地是0或1；XA和XB独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C4烯基、-NRaRb、C2-C5炔基、3-6-元环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环烷基、5-6元杂环烯基和5-10元杂芳基；其中当XA和XB之一独立地是C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C5炔基、3-6-元环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环烷基、5-6元杂环烯基和5-10元杂芳基时，各XA和XB独立地任选被Y1取代，其中Y1选自：(a)任选被T1取代的C1-C6烷基，其中T1选自OH、卤代、CN、亚氨基、3-6元环烷基、3-11元杂环烷基、3-11元杂环烯基、5-10元杂芳基、-O-(C1-C6烷基)、C(O)OH、氧杂环丁-3-基甲基、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-NRaRb、-N(+)RaRbRc其中Rc是甲基、-C(O)NRaRb、-(2-氧代吲哚啉-1-基)、-OC(O)-3-6元环烷基和苯基，其中T1的各烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基和苯基任选被下列基团取代：OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、卤代、CN、氧代、-(C1-C6烷基)CONRaRb、-NRaRb、苯基或-O-(C1-C6烷基)，其任选被OH取代；(b)3-11元杂环烷基、-(C1-C6亚烷基)-3-11元杂环烷基、-C(O)-3-11元杂环烷基、-(C1-C6亚烷基)C(O)-3-11元杂环烷基或-OC(O)-4-6元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被下列基团取代：OH、卤代、CN、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-CF3、氧代、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6亚烷基)-苯基、-SO2-(C1-C6烷基)、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-(C1-C6亚烷基)-苯基或-C(O)-4-6元杂环烷基，其任选被-NRaRb取代；(c)N(+)(AA)3，其中各AA独立地是任选被苯基取代的C1-C6烷基；(d)3-6元环烷基，其任选被下列基团取代：OH、卤代、NRaRb或CN；(e)CN、卤代或氧代；(f)-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6亚烷基)-苯基、-SO2-(C1-C6烷基)、-C(O)NRaRb，或者任选被–(C1-C6烷基)或-NRaRb取代的-C(O)-4-6元杂环烷基，或者-C(O)O-(C1-C6烷基)，其任选被OH、NRaRb或3-11元杂环烷基取代，其中所述杂环烷基任选被C1-C6烷基取代；(g)OH、-O-苯基或-O-(C1-C6烷基)，其中所述烷基任选被下列基团取代：OH或-NRaRb；(h)任选被下列基团取代的苯基：OH、卤代、C1-C6烷基、CF3或CN；(i)任选被下列基团取代的5-6元杂芳基：OH、卤代、C1-C6烷基、CF3、CN、或任选被C1-C6烷基或3-11元杂环烷基取代的3-11元杂环烷基；(j)任选被卤代取代的异吲哚啉-2-基；(k)-NRaRb，和(l)–O-CH2C(O)-3-11元杂环烷基；其中Ra和Rb独立地选自：(a)H，(b)C1-C6烷基，其任选被下列基团取代：OH、卤代、CN、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)O-(3-11元杂环烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、萘基、-NRazRbz、-C(O)NRazRbz、氧代、-O-(C1-C6烷基)、任选被C1-C6烷基或卤代取代的5-6元杂芳基、或苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2-基、或任选被氧代取代的3-11元杂环烯基；(c)-(C1-C6亚烷基)-3-6元环烷基，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：OH、卤代或CN；(d)-(C1-C6亚烷基)-苯基，其中亚烷基任选被卤代取代，且所述苯基任选被下列基团取代：OH、卤代、CF3、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基或–O-苯基；(e)-(C1-C6亚烷基)-4-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被下列基团取代：卤代、氧代或C1-C6烷基；(f)-(C1-C6亚烷基)-O-苯基，其中所述苯基任选被下列基团取代：卤代、C1-C6烷基或-O-苯基；(g)–(C1-C6烷基)3-6元环烷基，其任选被下列基团取代：OH、卤代、CN或任选被OH或CN取代的C1-C6烷基；(h)C2-C5烯基；(i)4-6元杂环烷基，其任选被卤代取代，(j)-(C1-C6亚烷基)-3-6元环烷基，其被羟基甲基取代，(k)苯基，(l)-C(O)(C1-C6烷基)，(m)-C(O)O(C1-C6烷基)，(n)-C(O)O(3-6元环烷基)，和(o)-C(O)-苯基，其中Raz和Rbz各自独立地选自(a)H，(b)C1-C6烷基，其任选被下列基团取代：OH、卤代、CN、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)O-(3-11元杂环烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、萘基、-氧代、-O-(C1-C6烷基)、任选被C1-C6烷基或卤代取代的5-6元杂芳基、或苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2-基、或任选被氧代取代的3-11元杂环烯基；(c)-(C1-C6亚烷基)-3-6元环烷基，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：OH、卤代或CN；(d)-(C1-C6亚烷基)-苯基，其中亚烷基任选被卤代取代，且所述苯基任选被下列基团取代：OH、卤代、CF3、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基或–O-苯基；(e)-(C1-C6亚烷基)-4-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被下列基团取代：卤代、氧代或C1-C6烷基；(f)-(C1-C6亚烷基)-O-苯基，其中所述苯基任选被下列基团取代：卤代、C1-C6烷基或-O-苯基；(g)–(C1-C6烷基)3-6元环烷基，其任选被下列基团取代：OH、卤代、CN或任选被OH或CN取代的C1-C6烷基；(h)C2-C5烯基；(i)4-6元杂环烷基，其任选被卤代取代，(j)-(C1-C6亚烷基)-3-6元环烷基，其被羟基甲基取代，(k)苯基，(l)-C(O)(C1-C6烷基)，(m)-C(O)O(C1-C6烷基)，(n)-C(O)O(3-6元环烷基)，和(o)-C(O)-苯基，前提是：当R0、R00和R01各自是H且环Q是其中t1是0时，则XA不是甲基、2-甲基丙-2-醇或四氢吡喃基。2.权利要求1的化合物，其被进一步限定为式(II)化合物：其中：w是0或1；R0b是H或NH2；R1b选自a.H，b.C1-C6烷基，其任选被下列基团取代：OH、卤代、CN、-O-(C1-C6烷基)、萘基、5-6元杂芳基或-C(O)NRvRw，其中Rv和Rw独立地是H或任选被卤代取代的C1-C6烷基，c.-(C1-C6亚烷基)-3-6元环烷基，其中所述环烷基任选被CN取代，d.-(C1-C6亚烷基)-苯基，其中所述烷基任选被卤代取代，且其中所述苯基任选被下列基团取代：OH、卤代、CF3、C1-C6烷基、–O-(C1-C6烷基)或–O-苯基，e.-(C1-C6亚烷基)-4-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被下列基团取代：卤代或C1-C6烷基，f.-(C1-C6亚烷基)-O-苯基，其中所述苯基任选被下列基团取代：卤代或C1-C6烷基，或g.3-6元环烷基；R2b选自H、任选被卤代取代的C1-C6烷基或C2-C5烯基；或R1b和R2b一起形成任选被OH取代的3-11元杂环烷基；R3b不存在或是甲基，其中当R3b是甲基时，其所连接的氮是N+且w是1；R4b是键或C1-C6亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·E·扎克，N·C·雷，S·C·古达克，R·蒙顿卡，T·凯勒，YX·成，W·李，P·源，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH