含有脂质体反义寡核苷酸的组合疗法制造技术

本文提供了治疗患者的癌症的方法，其包括施用有效量的与所述患者中的Grb2核酸的翻译起始位点杂交的核酸酶抗性多核苷酸和Bcr‑Abl酪氨酸激酶抑制剂(例如，达沙替尼)或胞苷类似物(例如，地西他滨或阿糖胞苷)。所述癌症可为Ph+和/或Bcr‑Abl阳性慢性骨髓性白血病或急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征。

Combination therapy with liposome antisense oligonucleotides

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有脂质体反义寡核苷酸的组合疗法本申请要求2017年4月19日提交的美国临时申请第62/487,277号和2016年9月16日提交的美国临时申请第62/395,680号的优先权益，每个美国临时申请的全部内容均通过引用并入本文。
技术介绍
1.
本专利技术总体上涉及医学领域。更具体地，涉及用包含针对Grb2的反义寡核苷酸的组合疗法治疗癌症。2.相关技术描述美国癌症协会估计，2015年在美国有约6,600名患者新诊断出慢性骨髓性白血病(CML)并且有约1,140名患者死于CML。诊断出CML时的平均年龄为64岁左右。几乎一半的病例是在65岁及以上的人群中诊断出的。这种类型的白血病主要影响成人，在儿童中很少见。CML分为慢性期、加速期和急变期。大多数CML患者诊断为该疾病的慢性期。如果慢性期的CML患者未接受治疗，他们可迅速进展到该疾病的加速期和急变期。在90％-95％的CML患者中存在费城染色体(Ph)。它是由染色体9和22的易位产生的，所述易位使abl基因置于bcr基因的3'末端。这种基因重排存在于所有患者，甚至是标准核型未检测到Ph染色体的那些患者中。这种染色体易位产生嵌合基因，其在Ph+CML细胞中表达为p210Bcr-Abl融合蛋白。Bcr-Abl融合蛋白的酪氨酸激酶活性失调，引起RAS和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号转导途径的活化，这导致Ph+细胞的恶性转化、增殖和存活。称为酪氨酸激酶抑制剂，靶向Bcr-Abl融合蛋白的药物是对CML患者的标准治疗。这是因为Bcr-Abl的酪氨酸激酶活性使Ph+细胞增殖和存活降低。伊马替尼(Imatinib)即第一代酪氨酸激酶抑制剂，是对慢性期和加速期CML患者的标准治疗。然而，急变期CML患者对伊马替尼无响应。而且，在一些慢性或加速期CML患者中已经观察到伊马替尼抗性。第二代酪氨酸激酶抑制剂(例如，达沙替尼(Das))通常给予无法耐受伊马替尼或对伊马替尼有抗性的CML患者。但是如果Bcr-Abl融合蛋白采用T315I基因突变，则CML患者将不会对伊马替尼或第二代酪氨酸激酶抑制剂有响应。需要开发对处于加速期或急变期，或对酪氨酸激酶抑制剂有抗性的CML患者更有效的疗法。
技术实现思路
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用有效量的包含与所述患者中的Grb2核酸杂交的核酸酶抗性多核苷酸的第一药物治疗剂和包含Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的第二药物治疗剂。在一些方面中，本文提供了用于治疗有需要的患者的癌症的组合物，所述组合物包含：包含与所述患者中的Grb2核酸杂交的核酸酶抗性多核苷酸的第一药物治疗剂和包含Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的第二药物治疗剂。在一些方面中，所述多核苷酸与Grb2核酸的翻译起始位点杂交。在一些方面中，所述多核苷酸是长度为8-50个碱基的寡核苷酸。在一些方面中，所述多核苷酸具有根据SEQIDNO:1的序列。在一些方面中，所述多核苷酸包含对乙氧基主链连键。在一些方面中，所述多核苷酸封装在脂质体中。在一些方面中，第一药物治疗剂还包含中性脂质。在一些方面中，第一药物治疗剂为BP1001。在一些方面中，第一药物治疗剂经全身施用。在一些方面中，第一药物治疗剂被配制用于动脉内或静脉内施用。在一些方面中，第一药物制剂按约60mg/m2至约90mg/m2的剂量施用。在一些方面中，第一药物治疗剂每周施用两至四次。在一些方面中，Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼(dasatinib)、伊马替尼、尼洛替尼(nilotinib)、博舒替尼(bosutinib)、帕纳替尼(ponatinib)或巴非替尼(bafetinib)。在一个方面中，Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼。在一些方面中，达沙替尼按约140mg的剂量施用。在一些方面中，达沙替尼每天施用一次。在一些方面中，第二药物治疗剂经全身施用。在一些方面中，第二药物治疗剂经口服、动脉内或静脉内施用。在一些方面中，第一药物治疗剂在施用所述第二药物治疗剂之前施用。在一些方面中，第一药物治疗剂和第二药物治疗剂并行施用。在一些方面中，第一药物治疗剂和第二药物治疗剂通过不同途径施用。在一些方面中，所述患者为人。在一些方面中，所述患者先前用伊马替尼治疗失败。在一些方面中，所述癌症为结直肠癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、脑癌、肺癌、胃癌、血癌、皮肤癌、睾丸癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌或食道癌、宫颈癌、头颈癌、非黑素瘤皮肤癌或成胶质细胞瘤。在一些方面中，所述癌症为血癌。在一些方面中，所述血癌为慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些方面中，所述CML为加速期CML或急变期CML。在一些方面中，所述CML或AML为Bcr-Abl阳性CML或Bcr-Abl阳性AML。在一些方面中，所述Bcr-Abl阳性CML或Bcr-Abl阳性AML对T315IBcr-Abl突变为阳性。在一些方面中，所述CML或AML为费城染色体阳性CML或费城染色体阳性AML。在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的患者的癌症或骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向所述患者施用有效量的包含与Grb2核酸杂交的核酸酶抗性多核苷酸的第一药物治疗剂和包含胞苷类似物的第二药物治疗剂。在一些方面中，本文提供了用于治疗有需要的患者的癌症或骨髓增生异常综合征(MDS)的组合物，所述组合物包含有效量的包含与Grb2核酸杂交的核酸酶抗性多核苷酸的第一药物治疗剂和包含胞苷类似物的第二药物治疗剂。在一些方面中，所述多核苷酸与Grb2核酸的翻译起始位点杂交。在一些方面中，所述多核苷酸是长度为8-50个碱基的寡核苷酸。在一些方面中，所述多核苷酸具有根据SEQIDNO:1的序列。在一些方面中，所述多核苷酸包含对乙氧基主链连键。在一些方面中，所述多核苷酸封装在脂质体中。在一些方面中，第一药物治疗剂还包含中性脂质。在一些方面中，第一药物治疗剂为BP1001。在一些方面中，第一药物治疗剂经全身施用。在一些方面中，第一药物治疗剂被配制用于动脉内或静脉内施用。在一些方面中，第一药物制剂按约60mg/m2至约90mg/m2的剂量施用。在一些方面中，第一药物治疗剂每周施用两至四次。在一些方面中，胞苷类似物为地西他滨(decitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)或阿扎胞苷(azacitidine)。在一个方面中，所述胞苷类似物为地西他滨。在一个方面中，所述胞苷类似物为阿糖胞苷。在一些方面中，阿糖胞苷按约20mg的剂量施用。在一些方面中，阿糖胞苷每天施用两次。在一个方面中，阿糖胞苷经皮下施用。在一些方面中，第一药物治疗剂在施用所述第二药物治疗剂之前施用。在一些方面中，第一药物治疗剂和第二药物治疗剂并行施用。在一些方面中，第二药物治疗剂在施用所述第一药物治疗剂之前施用。在一些方面中，第一药物治疗剂和第二药物治疗剂通过不同途径施用。在一些方面中，所述患者为人。在一些方面中，所述癌症为结直肠癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、脑癌、肺癌、胃癌、血癌、皮肤癌、睾丸癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌或食道癌、宫颈癌、头颈癌、非黑素瘤皮肤癌或成胶质细胞瘤。在一些方面中，所述癌症为血癌。在一些方面中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用有效量的包含与所述患者中的Grb2核酸杂交的核酸酶抗性多核苷酸的第一药物治疗剂和包含Bcr‑Abl酪氨酸激酶抑制剂的第二药物治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.16 US 62/395,680;2017.04.19 US 62/487,2771.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用有效量的包含与所述患者中的Grb2核酸杂交的核酸酶抗性多核苷酸的第一药物治疗剂和包含Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的第二药物治疗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多核苷酸与Grb2核酸的翻译起始位点杂交。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多核苷酸是长度为8-50个碱基的寡核苷酸。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述多核苷酸具有根据SEQIDNO:1的序列。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述多核苷酸包含对乙氧基主链连键。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述多核苷酸封装在脂质体中。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一药物治疗剂还包含中性脂质。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一药物治疗剂经全身施用。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一药物治疗剂被配制用于动脉内或静脉内施用。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一药物治疗剂按约60mg/m2至约90mg/m2的剂量施用。11.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一药物治疗剂每周施用两至四次。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼、博舒替尼、帕纳替尼或巴非替尼。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述达沙替尼按约140mg的剂量施用。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述达沙替尼每天施用一次。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二药物治疗剂经全身施用。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第二药物治疗剂经口服、动脉内或静脉内施用。18.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一药物治疗剂在施用所述第二药物治疗剂之前施用。19.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一药物治疗剂和所述第二药物治疗剂并行施用。20.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一药物治疗剂和所述第二药物治疗剂通过不同途径施用。21.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者为人。22.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症为结直肠癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、脑癌、肺癌、胃癌、血癌、皮肤癌、睾丸癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌或食道癌、宫颈癌、头颈癌、非黑素瘤皮肤癌或成胶质细胞瘤。23.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症为血癌。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述血癌为慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述CML为加速期CML或急变期CML。26.根据权利要求24所述的方法，其中所述CML或AML为Bcr-Abl阳性CML或Bcr-Abl阳性AML。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述Bcr-Abl阳性CML或Bcr-Abl阳性AML对T315IBcr-Abl突变为阳性。28.根据权利要求24所述的方法，其中所述CML或AML为费城染...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·T·阿西扎瓦，
申请(专利权)人：拜奥帕斯控股股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US