GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐注射液及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及GLP‑1类似物的衍生物或其可药用盐注射液及其制备方法和用途。具体而言，本发明专利技术公开了一种式（I）所示GLP‑1类似物的衍生物或其可药用盐的注射液及其制备方法和用途，每毫升注射液中含有10～50mg式（I）所示GLP‑1类似物的衍生物或其相当量的可药用盐、5～15mg羟丙基‑β‑环糊精、30～60mg NaCl和注射用水。本发明专利技术所提供的式（I）所示GLP‑1类似物的衍生物或其可药用盐注射液具有良好的稳定性，并且处方简单，利于工业化生产。His‑Aib‑Glu‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑Ser‑Tyr‑Leu‑Glu‑Glu‑Glu‑Ala‑Ala‑Lys‑Glu‑Phe‑Ile‑Ala‑Trp‑Leu‑Val‑Arg‑Gly‑Gly‑Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser‑Lys（I）。

【技术实现步骤摘要】
GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐注射液及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种式（I）所示GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的注射液及其制备方法和用途。技术背景糖尿病是一种全球性流行病，是由于体内胰岛素绝对或相对不足而导致的葡萄糖、蛋白质、脂质代谢紊乱的综合症（陈睿杰.糖尿病治疗药物的研究现状.广东药学院学报,2001,7(2):131-133），根据发病机理可分为I型和Ⅱ型糖尿病(Type2diabetesmellitus,T2DM，下同)。在所有确诊的糖尿病患者中，90-95%病人患有T2DM，并且病人往往伴随着肥胖、体能活动不足（physicalinactivity）、年龄偏大、家族糖尿病史、葡萄糖代谢损伤以及有家族糖尿病史等。T2DM也是一种进行性疾病（progressivedisease）。2000年，世界卫生组织统计数据估计全球约有1.71亿人患有糖尿病；2005年，美国疾病控制和预防中心（CentersforDisease对照andPrevention）估计约有0.208亿美国人患有糖尿病，约占美国人口的7%；2006年据国际糖尿病联盟统计，全球糖尿病患病人数约为2.46亿（约占全球总人口的5.9%）并且46%的患者年龄在40-59岁之间。研究表明，正常人和T2DM患者对葡萄糖反应有着非常重要的区别。正常人在饭后对血糖升高的反应属于早期胰岛素反应（earlyinsulinresponse）。T2DM特征是胰岛素抑制和胰腺β-细胞功能损伤，导致胰岛素缺乏和高血糖（FerranniniE.Insulinresistanceversusinsulindeficiencyinnon-insulin-dependentdiabetesmellitus:problemsandprospects.EndocrRev.1998,19(4):477–490）。T2DM病人一般会出现饭后以及空腹高血糖（空腹血糖＞125mg/dL），而高血糖主要是由于胰腺β-细胞不能分泌足够的胰岛素来补偿周边组织中的胰岛素抑制造成的（WeyerC.,BogardusC.,MottDM.,etal.Thenaturalhistoryofinsulinsecretorydysfunctionandinsulinresistanceinthepathogenesisoftype2diabetesmellitus.J.Clin.Invest.1999,104(6):787-794）。T2DM的主要危险因素是肥胖，它对人类健康具有非常大的危害。患者患上心血管疾病和非正常死亡的危险会变大，同时T2DM往往与其它一些高危险性疾病如高血压、血脂障碍和肥胖等同时存在；60%的T2DM病人伴随着微血管并发症者包括视网膜病（retinopathy）和神经病变（neuropathy）以及与T2DM有关的心血管病状（cardiovascularmorbidities）如冠状动脉心脏病、心肌梗塞和休克等。在美国，心血管疾病（cardiovasculardisease,CVD）是导致发病和死亡的主要因素，而II型糖尿病是大血管（macrovascular）并发症如动脉粥样硬化（atherosclerosis）、心肌梗塞（myocardialinfarction）、休克和外周血管病的发生的主要危险因素（majorriskfactor）。患糖尿病的成人发生心脏病和休克导致死亡的机率是非糖尿病人的2-4倍，此外，接近65%的糖尿病人死于心脏病和休克。除了对患者生理和身体的伤害之外，T2DM还会给社会造成很大的经济负担，据统计，在美国每年用于治疗糖尿病并发症的费用大约229亿美元，每年用于T2DM及其并发症的总费用接近571亿美元，不列入预算的花费总额超过80亿美元。T2DM治疗药物向来是人们关注的焦点，从早期的磺酰类、双胍类口服降糖药物到近期的胰岛素增敏剂和α-糖苷酶抑制剂，从动物胰岛素到人胰岛素及各种新剂型的开发，从单纯的增加胰岛素出发的药物治疗机理到作用于更早产生胰岛素的新途径。体重增加是这类口服或注射降糖药用药后常见的不良反应，这一点可能降低依从性，并且可能增加发生心血管病的风险。因此开发安全性高，病人顺从性好，不良反应低的新型T2DM治疗药物成为众多研究机构和制药企业争相研制的热点。早在100多年前，Moore就提出十二指肠能分泌刺激胰腺分泌的“化学兴奋剂”，并试图注射肠道提取物来治疗糖尿病。随后发现肠道分泌的体液因子能增强胰腺的内分泌功能，无论静脉还是口服葡萄糖所引发的胰岛素分泌，约50%源于肠道所产生的肽类的刺激作用，为此Zunz和Labarre提出“肠降血糖素(incretin)”的概念。至今已分离出2种肠降血糖素，即葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)和胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)。GIP和GLP-1都是在营养吸收时由特定的肠神经分泌细胞分泌，其中GIP由十二指肠和邻近空肠K细胞（proximaljejunalKcells）分泌，GLP-1则在L细胞中合成且主要存在于远端小肠和结肠中（DruckerDJ.Enhancingincretinactionforthetreatmentoftype2diabetes.DiabetesCare.2003,26(10):2929-2940）。GLP-1在血浆中以GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺两种生物活性形式存在，这两个多肽仅有一个氨基酸差异，而且它们的生物作用和体内半衰期是相同的（DruckerDJ.Enhancingincretinactionforthetreatmentoftype2diabetes.DiabetesCare.2003,26(10):2929-2940）。通常所说的GLP-1是对GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺的统称。GIP和GLP-1在胃肠道释放出来时会很快被体内的二肽基肽酶-IV(dipeptidylpeptidase-IV，DPP-IV)降解为没有活性的形式，从而使GIP和GLP-1在体内的半衰期非常低（GIP体内半衰期约5-7分钟，GLP-1体内半衰期约2分钟）（DruckerDJ.Enhancingincretinactionforthetreatmentoftype2diabetes.DiabetesCare.2003,26(10):2929-2940）。研究表明，大多数降解过程发生在GIP和GLP-1进入含有DPP-IV的血管时发生，少量没有被降解的GLP-1和GIP会进入胰腺并跟其结合位点结合而刺激β-细胞释放胰岛素。与磺酰脲(sulfonylureas)通过直接促进功能β-细胞释放胰岛素机制不同，肠促胰岛素效应大部分都是葡萄糖依赖型。此外，一些动物和人体体外试验表明GLP-1还具有α-细胞抑制和降低胰高血糖素过度分泌（glucagonhypersecretion）等作用。虽然T2DM患者体内血浆GIP水平是正常但其肠促胰岛素作用显著下降或丧失，而GLP-1在T2DM患者体内水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)所示GLP‑1类似物的衍生物或其可药用盐注射液，其特征在于，每毫升注射液中含有20～40mg式(Ⅰ)所示GLP‑1类似物的衍生物或其相当量的可药用盐、10mg羟丙基‑β‑环糊精、30～60mg NaCl和注射用水，采用氢氧化钠或盐酸调节pH至4～6，His‑Aib‑Glu‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑Ser‑Tyr‑Leu‑Glu‑Glu‑Glu‑Ala‑Ala‑Lys‑Glu‑Phe‑Ile‑Ala‑Trp‑Leu‑Val‑Arg‑Gly‑Gly‑Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser‑Lys(Ⅰ)。

【技术特征摘要】
2012.12.17 CN 20121054883661.一种式(Ⅰ)所示GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐注射液，其特征在于，每毫升注射液中含有20～40mg式(Ⅰ)所示GLP-1类似物的衍生物或其相当量的可药用盐、10mg羟丙基-β-环糊精、30～60mgNaCl和注射用水，采用氢氧化钠或盐酸调节pH至4～6，His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐注射液，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐为30mg。3.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐注射液，其特征在于，所述氢氧化钠为5mg。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小雷，孙长安，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32