一种具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于生物医药纳米材料技术领域，公开了一种具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子及其制备方法和应用。本发明专利技术纳米粒子由包括介孔二氧化硅纳米粒子、装载在介孔二氧化硅纳米粒子内部的药物及修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面的聚合物构成；所述修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面的聚合物具体为P(PEGMA‑co‑MAEBA)通过亚胺键修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面。本发明专利技术纳米粒子材料生物相容性好，利用酸敏感的亚胺键实现药物的可控释放：药物在正常细胞周围几乎不释放，而在肿瘤细胞的微酸性环境下，亚胺键断裂，聚合物脱落实现药物的快速释放，实现对肿瘤的靶向治疗，可应用于药物控制释放领域中。

【技术实现步骤摘要】
一种具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子及其制备方法和应用
本专利技术属于生物医药纳米材料
，特别涉及一种具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子及其制备方法和应用。
技术介绍
癌症是最复杂和最具有挑战性的疾病之一，严重威胁着人类的生命健康。因此，许多抗癌药物递送体系被研究开发，其中介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)具有比表面积和内孔容积大、孔径尺寸可调、结构高度有序、表面富含活性羟基基团易于修饰，以及具有良好的生物相容性、成本低廉等优点，特别适合用作药物递送材料。此外，通过封堵介孔可以达到“零泄露”的效果，在抗癌药物递送领域显示出良好的应用前景。常用的介孔封堵方式主要分为两种类型，一种是利用粒径略大于MSN孔径的无机纳米粒子(如Fe3O4、Au、量子点等)、环状大分子(如环糊精、轮烷等)、生物大分子(如DNA、蛋白质等)来阻塞介孔孔道。Feng等[ACSAppliedMaterials&Interfaces7,26666-26673]采用ZnO量子点覆盖MSN的孔道，在正常生理环境中实现“零释放”，而在弱酸性环境中ZnO快速溶解释放出药物。Lin等[JournaloftheAmericanChemicalSociety131,3462-3463]通过对紫外光敏感的偶氮苯将金纳米颗粒连接在介孔硅表面，制备了光响应的药物递送体系，在紫外光照射下偶氮苯发生异构，金纳米颗粒从介孔硅表面脱落，实现药物的可控释放。另一种封堵方式是利用聚合物包裹MSN。该体系是通过将功能性聚合物覆盖在MSN的表面并堵塞MSN的孔道，而聚合物本身具有特定环境的降解性及良好的生物相容性，一旦这种纳米复合物处在特定环境，聚合物即发生降解、润湿性或者构象的变化，介孔孔道被暴露从而实现药物的释放。Fu等[JournalofMaterialsChemistry19,4764-4770]利用种子沉淀聚合法合成了一种温度敏感性聚合物作为壳层、磁性MSN为核的复合微球体系，通过调节羟甲基丙烯酰胺的含量，可以将所合成的有机-无机复合纳米粒子的体积相转变温度(VPTT)调节到38～44度之间，并具有明显的温度响应性释药行为。专利申请CN106492221A公布了一种还原性氧化石墨烯包覆的介孔二氧化硅纳米粒子，利用氧化石墨烯作为纳米门阀，这种纳米粒子利用二硫键的还原响应性可以实现药物的可控释放。专利申请201610707768.1公布了一项以药物分子DOX固有的氨基与苯甲醛的醛基形成苯甲酰亚胺共价键作为控释药物开关，同时DOX作为运载药物和门控开关材料，达到DOX药物分子“自我门控”的效果。其中苯甲酰亚胺键在肿瘤组织和细胞弱酸性环境下断裂，达到pH响应性的可控释放。专利申请CN106727274A公布了一种核壳结构的聚吡咯/介孔二氧化硅/石墨烯量子点纳米复合材料的制备方法，该复合材料具有优良的光热转换性能，在近红外光照射下将光转化成热，控制被封装的介孔二氧化硅孔道打开。以上两种介孔封堵方式均能有效防止药物的泄露，但聚合物可以在介孔二氧化硅表面引入更多的活性位点，有助于制备多功能的载药体系。目前，利用聚合物封堵介孔二氧化硅的载药体系通常在介孔二氧化硅表面引发聚合，利用不同刺激诱导聚合物的亲疏水性发生转变从而引发介孔暴露，但是聚合物并不会从介孔二氧化硅表面脱落，因而对药物的扩散造成一定的阻碍，导致药物的释放效率不高。
技术实现思路
为了克服上述现有技术中聚合物作为“门阀”封堵介孔孔道的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子。本专利技术纳米粒子在酸性环境中聚合物链会从介孔硅表面脱落，从而实现药物控释。本专利技术另一目的在于提供一种上述具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子的制备方法。本专利技术制备方法先制备一种含有醛基功能性基团的两亲性嵌段共聚物，再将其通过pH敏感的亚胺键包裹在载药抗癌药物DOX的介孔二氧化硅表面形成载药复合纳米颗粒。制备得到的纳米粒子在弱酸性pH微环境中亚胺键断裂，聚合物脱落实现DOX的释放。本专利技术再一目的在于提供上述具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子在药物控制释放领域中的应用。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子，由包括介孔二氧化硅纳米粒子、装载在介孔二氧化硅纳米粒子内部的药物及修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面的聚合物构成。所述的介孔二氧化硅纳米粒子的粒径优选为150～200nm，孔径优选为3～5nm。所述的药物可为阿霉素(DOX)、喜树碱(CPT)、紫杉醇(PTX)等疏水性药物。所述药物的载药量为10～30wt％。本专利技术纳米粒子中，所述药物具体装载在介孔二氧化硅纳米粒子孔道内部。所述修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面的聚合物具体为P(PEGMA-co-MAEBA)通过亚胺键修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面。所述P(PEGMA-co-MAEBA)通过包括以///下步骤方法制备得到：把溴代异丁酸乙酯、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)、对(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛(MAEBA)、六甲基三亚乙基四胺、溴化铜及无水甲苯混合，搅拌后加入催化剂辛酸亚锡60～90℃下反应5～10h，得到含有醛基功能基团的P(PEGMA-co-MAEBA)。各反应物的重量份如下：溴代异丁酸乙酯1～3份；甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯40～67份；对(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛30～68份；六甲基三亚乙基四胺10～45份；溴化铜1～5份；辛酸亚锡10～46份。所述搅拌优选为搅拌10～20min。所述的甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)优选数均分子量为Mn＝500Da。所述反应后产物优选用四氢呋喃溶解，过滤除去溴化铜，旋转蒸发、沉淀、过滤、干燥，得到纯化的含有醛基功能基团的P(PEGMA-co-MAEBA)再用于反应。本专利技术纳米粒子中，聚合物具体通过包括以下步骤的方法修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面：将含有醛基功能基团的P(PEGMA-co-MAEBA)与载药的表面氨基化的介孔二氧化硅(MSN-NH2)混合反应得到。更具体为对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面改性，得到表面氨基化的介孔二氧化硅(MSN-NH2)，装载药物后，分散在PBS缓冲溶液中，再加入含有醛基功能基团的P(PEGMA-co-MAEBA)室温混合反应24～48h，得到表面修饰有聚合物的载药介孔二氧化硅纳米粒子。所述反应后优选通过离心分离、冷冻干燥得到目标产物。进一步地，所述对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面改性，可通过包括以下步骤方法制备得到：(1)将十六烷基三甲基溴化铵和碱源加入水中混合搅拌，再加入正硅酸乙酯，加热反应，得到含有模板剂的介孔二氧化硅；(2)将含有模板剂的介孔二氧化硅分散于无水甲苯中，加入硅烷偶联剂，加热反应，分离产物；再分散于甲醇和浓盐酸混合溶液中，加热搅拌除去模板剂，得到表面氨基化的介孔二氧化硅(MSN-NH2)。步骤(1)中，各反应物的重量份数如下：十六烷基三甲基溴化铵15～25份；碱源5～6份；正硅酸乙酯95～96份。步骤(2)中，各反应物的重量份数如下：含有模板剂的介孔二氧化硅34本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子，其特征在于由包括介孔二氧化硅纳米粒子、装载在介孔二氧化硅纳米粒子内部的药物及修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面的聚合物构成；所述修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面的聚合物具体为P(PEGMA‑co‑MAEBA)通过亚胺键修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面。

【技术特征摘要】
1.一种具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子，其特征在于由包括介孔二氧化硅纳米粒子、装载在介孔二氧化硅纳米粒子内部的药物及修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面的聚合物构成；所述修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面的聚合物具体为P(PEGMA-co-MAEBA)通过亚胺键修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面。2.根据权利要求1所述的具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子，其特征在于：所述P(PEGMA-co-MAEBA)通过包括以下步骤方法制备得到：把溴代异丁酸乙酯、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯、对(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛、六甲基三亚乙基四胺、溴化铜及无水甲苯混合，搅拌后加入催化剂辛酸亚锡60～90℃下反应5～10h，得到含有醛基功能基团的P(PEGMA-co-MAEBA)。3.根据权利要求2所述的具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子，其特征在于：各反应物的重量份如下：溴代异丁酸乙酯1～3份；甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯40～67份；对(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛30～68份；六甲基三亚乙基四胺10～45份；溴化铜1～5份；辛酸亚锡10～46份。4.根据权利要求1所述的具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子，其特征在于：所述聚合物具体通过包括以下步骤的方法修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面：对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面改性，得到表面氨基化的介孔二氧化硅，装载药物后，分散在PBS缓冲溶液中，再加入含有醛基功能基团的P(PEGMA-co-MAEBA)室温混合反应24～48h，得到表面修饰有聚合物的载药介孔二氧化硅纳米粒子。5.根据权利要求4所述的具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子，其特征在于：所述对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面改性，通过包括以下步骤方法制备得到：(1)将十六烷基三甲基溴化铵和碱源加入水中混合搅拌，再加入正硅酸乙酯，加热反应，得到含有模板剂的介孔二氧化硅；(2)将含有模板剂的介孔二氧化硅分散于无水甲苯中，加入硅烷偶联剂，加热反应，分离产物；再分散于甲醇和浓盐酸混合溶液中，加热搅拌除去模板剂，得到表面氨基化的介孔二氧化硅。6.根据权利要求5所述的具有pH响应性的席夫碱共聚物包覆的介孔二氧化硅载药纳米粒子，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：章莉娟，彭诗元，袁晓哲，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东,44