一种调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统及其用途技术方案

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及新的药物递送系统，具体涉及一种调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统及其用途。本递药系统采用FDA批准的生物可降解的高分子聚乳酸材料，通过乳化溶媒蒸发法物理性包载天然药物单体α‑倒捻子素(α‑M)制成载药纳米递释系统(α‑M NP；通过共价结合在α‑M NP的表面进一步修饰功能性多肽，其能主动靶向肿瘤微环境中肿瘤微环境中被异常激活的肿瘤相关成纤维细胞，制成了具有主动靶向功能和调节肿瘤微环境作用的纳米递药系统。体内外的实验表明，本递释系统能够抑制肿瘤相关成纤维细胞的过度激活，有效改善肿瘤微环境，增加药物在肿瘤部位的蓄积，具有较大的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统及其用途
本专利技术属于药物制剂领域，涉及药物递送系统，具体涉及一种调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统及其用途。本专利技术的递送系统将半衰期短的疏水性天然药物单体包载于生物可降解的聚乳酸纳米粒中，同时在其表面通过化学键合修饰具有靶向功能的多肽，能达到特异性递送制剂到肿瘤微环境中。
技术介绍
据统计，胰腺癌是一类具有高度侵袭性的消化道恶性肿瘤，其5年生存率不足6％。手术治疗是治疗胰腺癌最有效的方法，但因胰腺癌起病隐匿，病程发展快，可手术切除的患者比例仅占10％左右；化疗是胰腺癌治疗的重要环节，但实践显示，临床接受以吉西他滨为基础的一线化疗方案患者其总体生存期仅6.8个月，FOLFIRINOX治疗方案(奥沙利铂+伊立替康+5-氟尿嘧啶)与吉西他滨相比有着更长的总体生存期，但存在有更大的毒性。总之，目前为止无论采用何种治疗方案对胰腺癌患者预后的改善都非常有限，因此有必要探寻一种新的思路以提高胰腺癌的化疗效果。研究显示，胰腺癌的化疗效果有限与其独特而复杂的肿瘤微环境密切相关；在其肿瘤微环境中90％以上的细胞并非肿瘤细胞，而是间质细胞，包括肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、内皮细胞、周细胞、巨噬细胞等，其中CAF含量最多，是肿瘤重要的支撑细胞，不仅成为化疗药物渗透进入肿瘤细胞的物理屏障，更对肿瘤的生长、耐药、转移起到重要的支持与促进作用；其中的成纤维细胞被激活后能够分泌大量细胞因子，这些因子能与肿瘤细胞相互作用，促进胰腺癌细胞的增殖和转移；同时CAF还能分泌基质金属蛋白酶(MMPs)，其亦与肿瘤转移密切相关；CAF能合成和分泌大量的细胞外基质，这些细胞外基质的大量生成以及不规则的沉积是造成胰腺癌部位间质高压的主要原因，限制了化疗药物的渗透能力，使其不能有效达到肿瘤细胞。传统的化疗手段在部分杀伤瘤细胞的同时也会非特异性地杀伤CAF，但是CAF的清除会造成肿瘤间质的耗竭从而引起自身免疫抑制；另外还能激活促进肿瘤细胞增殖、耐药、转移的Wnt16b信号通路，导致预后效果较差。因此，对于胰腺癌这类富含异常激活CAF的肿瘤而言，采用对其无毒性的天然产物单体，通过调节肿瘤微环境，抑制CAF的异常激活，阻断激活的信号通路，减少肿瘤细胞外基质的沉积并联用靶向胰腺癌细胞的纳米药物从而提高其治疗效果有着较高的临床应用前景及转化价值。纳米技术(nanotechnology)在药物递送上有许多优点，能够延长药物在血液循环中的稳定性和循环时间。天然产物单体在体内循环的半衰期短，采用乳化溶媒蒸发法将疏水性天然药物单体包载于生物可降解的聚乳酸纳米粒中，能够有效改善天然产物单体体内半衰期短，清除快，无法蓄积于肿瘤微环境的缺点，极大地延长天然产物单体在体内的循环时间，使其大量富集于肿瘤微环境。同时，通过在载体上修饰具有主动靶向功能的多肽CREKA之后能够特异性地将药物递送到病灶部位，增加药物在肿瘤实质的蓄积，有效改善肿瘤微环境。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟涉及提供新的药物递送系统，尤其是一种调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统。本专利技术的递送系统将半衰期短的疏水性天然药物单体包载于生物可降解的聚乳酸纳米粒中，同时在其表面通过化学键合修饰具有靶向功能的多肽，能达到特异性递送制剂到肿瘤微环境中。
技术实现思路
本专利技术的目的是基于现有技术的现状，提供新的药物递送系统，尤其是一种调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统。本专利技术的递送系统将半衰期短的疏水性天然药物单体包载于生物可降解的聚乳酸纳米粒中，同时在其表面通过化学键合修饰具有靶向功能的多肽，能达到特异性递送制剂到肿瘤微环境中。具体的，本专利技术以高性能的生物可降解的材料制备成的纳米粒作为载体，并物理性包载天然产物单体，通过化学键合的途径将靶向功能多肽修饰于纳米粒表面，利用其肿瘤微环境的靶向特性，达到调节肿瘤微环境，增加药物在肿瘤部位渗透和蓄积的目的。更具体的，本专利技术中，以FDA批准的药用高分子聚乳酸材料构建的生物相容性好、生物可降解的粒径均一的纳米粒子，将疏水性天然药物单体物理性包载于纳米粒子的疏水内核；同时通过共价结合的方法将功能性的多肽连接到纳米粒子表面，达到能够主动靶向肿瘤部位的能力。本专利技术所采用的模型药物为天然药物单体为α-倒捻子素，通过物理包载的方式将其包载于生物可降解的聚乳酸材料中；能够有效抑制成纤维细胞的激活。本专利技术中，，所述的高分子聚乳酸材料含有聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)。本专利技术中，聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物PEG-PLA的分子量为10000-50000Da。本专利技术中，所述的高分子聚乳酸材料含有马来酰亚胺-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(MAL-PEG-PLA)，利用马来酰亚胺官能团与功能性多肽中的巯基反应，将多肽修饰于纳米颗粒的表面，达到主动靶向的作用。本专利技术中，马来酰亚胺-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物MAL-PEG-PLA的分子量为10000-50000Da。本专利技术中，具有主动靶向能力的功能分子能够与肿瘤微环境中大量的纤维蛋白-纤粘蛋白复合体结合，纤维蛋白-纤粘蛋白复合体在肿瘤微环境中细胞外基质高表达，同时也高表达于肿瘤相关的成纤维细胞表面；本专利技术的实施例中，具有主动靶向能力的功能分子多肽其完整氨基酸序列为CREKA；将CREKA多肽修饰于纳米递药系统的表面，能提高纳米粒子对于肿瘤部位的靶向效率。本专利技术采用的小鼠成纤维细胞NIH3T3和人源胰腺癌细胞BXPC-3均为本领域所公认且可市购获得。本专利技术描述了该药物递释系统的制备方法，并且提供了药物递释系统体内外定性定量表达的结果以及药效学评价；本专利技术的实施例中，包载疏水性药物单体的方法是乳化溶媒蒸发法；采用乳化溶媒蒸发法将疏水性天然药物单体包载于生物可降解的聚乳酸纳米粒中，能够有效改善天然产物单体体内半衰期短，清除快，无法蓄积于肿瘤微环境的缺点，极大地延长天然产物单体在体内的循环时间，使其大量富集于肿瘤微环境。本专利技术通过细胞特异性摄取实验，体内体外药效学实验证明，该药物递释系统能够特异性地靶向肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞，抑制肿瘤相关的成纤维细胞的激活，增加药物在肿瘤部位的渗透和蓄积，且具有明显抗肿瘤效果。附图说明图1是纳米递药系统的表征，其中，图A是α-MNP的场发射电镜图；图B是α-MCREKA-NP的场发射电镜图；图C是α-MNP和α-MCREKA-NP的粒径图。图2是NIH3T3细胞对于载香豆素的纳米递药系统的定性和定量结果，其中，图A是未激活的NIH3T3细胞对载香豆素的NP和CREKA-NP的摄取定性结果，图B是激活的NIH3T3细胞对载香豆素的NP和CREKA-NP的摄取定性结果，图C是未激活和激活的NIH3T3对载香豆素的NP和CREKA-NP的摄取定量结果。图3是载药纳米递释系统对于激活的NIH3T3细胞的抑制效果结果，其中，图A是不同浓度的游离α-M对于激活的NIH3T3细胞的Fibronectin、α-SMA和FAP影响的PCR定量结果，图B是不同浓度的游离α-M对于激活的NIH3T3细胞的Fibronectin、α-SMA和FAP影响的WesternBlotting结果。图4是采用WesternBlotting和免疫组化荧光染色评价载药纳米递释系统对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统，其特征在于，以高性能的生物可降解的材料制备的纳米粒作为载体，并物理性包载天然产物单体，通过化学键合途径将靶向功能分子多肽修饰于纳米粒表面，制成调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统。

【技术特征摘要】
1.一种调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统，其特征在于，以高性能的生物可降解的材料制备的纳米粒作为载体，并物理性包载天然产物单体，通过化学键合途径将靶向功能分子多肽修饰于纳米粒表面，制成调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统。2.按权利要求1所述的调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统，其特征在于，所述的生物可降解的材料为药用高分子聚乳酸材料，该高分子聚乳酸材料含有聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物PEG-PLA。3.按权利要求2所述的调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统，其特征在于，所述的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物PEG-PLA的分子量为10000-50000Da。4.按权利要求1所述的调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统，其特征在于，所述的高分子聚乳酸材料含有马来酰亚胺-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物MAL-PEG-PLA，所述的药物递送系统中利用马来酰亚胺官能团与功能性多肽中的巯基反应，将多肽修饰于纳米颗粒的表面，达到主动靶向的作用。5.按权利要求4所述的调节肿瘤微环境和主动靶向的药物递送系统，其特征在于，所述的马来酰亚胺-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物MAL-PEG-PL...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈钧，冯静娴，胥敏俊，朱倩倩，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31