本发明专利技术涉及一种脂质体修饰的阿霉素、包含脂质体修饰阿霉素的纳米粒子及其制备方法。通过酸酐或者二元有机酸将阿霉素和脂质体连接制备脂质体修饰的阿霉素，进一步用高分子mPEG‑DSPE对其进行包裹组装成纳米药物。本发明专利技术所述纳米药物具有包载率高、肿瘤局部药物浓度高、全身性毒性小、药效高、进入细胞后释放出原药等优点。
A Liposome Modified Adriamycin and Adriamycin-Containing Nanoparticles
The invention relates to a liposome modified doxorubicin, a nanoparticle containing liposome modified doxorubicin and a preparation method thereof. Liposome-modified adriamycin was prepared by linking adriamycin with liposome via anhydride or binary organic acid, and then coated with macromolecule mPEG DSPE to form nano-drug. The nano-drug has the advantages of high encapsulation rate, high local drug concentration in tumors, low systemic toxicity, high efficacy and release of the original drug after entering cells.
【技术实现步骤摘要】
一种脂质体修饰的阿霉素及含阿霉素的纳米粒子
本专利技术涉及药物修饰领域，具体涉及一种阿霉素的修饰及阿霉素纳米粒的制备，更具体涉及一种脂质体修饰的阿霉素、以及包含脂质体修饰阿霉素的纳米粒子等。
技术介绍
中国2015年估计有4,292,000例癌症新发病例，2,814,000例癌症死亡。在过去的几十年中，人们已经做出了很大的努力来治疗这些严重的疾病。在各种疗法中，化疗手段是目前临床上治疗癌症最有效的方式之一。虽然多种抗癌药物被开发出并应用于化疗，但常常会引起患者的不良副作用，导致身体和精神上的疼痛，且治疗效率很低。目前临床上常用的化疗药物包括阿霉素、紫杉醇、10-羟基喜树碱、伊立替康等。阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，被广泛用于各种肿瘤的化疗。临床上用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱瘤、甲状腺瘤、绒毛膜上皮癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。然而由于阿霉素自身两方面的因素限制了其临床应用，一方面由于其骨髓抑制、心肌损伤和心肌毒性等毒副作用；另一方面，阿霉素的耐药性是一个重要因素。由于大多数化疗药物是通过干扰癌细胞DNA的合成过程达到抗肿瘤的作用，因而它们往往存在骨髓抑制等副作用，并且目前对这些伴随的副作用缺乏有效的预防措施，限制了对肿瘤治疗的应用。因此寻找一种既能提升化疗药物的敏感性，同时增强对肿瘤细胞的抑制作用，又能降低其毒副作用及耐药性的抗肿瘤相关药物，成为亟待解决的问题，也一直是现代肿瘤学者研究的热点。
技术实现思路
为解决上述问题，纳米载药递送策略受到了很多关注。在体内，载药纳米粒可作为异物而被巨噬细胞吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾等靶部位和连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位。纳米颗粒高度分散，表面积巨大，这有利于增加药物与吸收部位生物膜接触面积。纳米颗粒特殊的表面性能，使其在小肠中的滞留时间大大延长，并且纳米粒对装载的药物还具有保护作用，这些综合作用能明显提高药物的吸收和生物利用度。与一般药物的跨膜转运机制不同的是，纳米粒通过内吞等机制进入细胞，因此可以增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥。低分子量化疗药物通过非特异性扩散穿过健康和肿瘤组织的毛细血管壁，但通过纳米粒担载的药物只能渗入具有高渗透性肿瘤毛细血管床。载药纳米粒的靶向性在增加局部药物浓度的同时降低了全身其它部位的浓度，从而大大降低了药物的全身性毒性。为了提高纳米粒的疗效且更有效的到达肿瘤部位，在纳米粒的表面修饰上具有靶向作用的三苯基膦(TPP)、叶酸、RGD、LHRH多肽、转铁蛋白、适配体等其它常用靶向基元。同时，在药物分子中引入具有酸敏感的基团，且通过羧酸和氨基缩合变成酯后，其毒副作用往往会减低，使药物进入细胞内能够还原成原药，从而提高药效。具体而言，本专利技术提供了一种脂质体修饰的阿霉素、包含脂质体修饰阿霉素的纳米粒子及其制备方法。通过酸酐或者二元有机酸将阿霉素和脂质体连接制备脂质体修饰的阿霉素，进一步用高分子mPEG-DSPE对其进行包裹组装成纳米药物。本专利技术所述纳米药物具有包载率高、肿瘤局部药物浓度高、全身性毒性小、药效高、进入细胞后释放出原药等优点，提高了药物对癌细胞的抑制作用、减轻了药物对正常细胞的毒副作用。第一方面，本专利技术提供一种脂质体修饰的药物，其特征在于包括依次共价连接的脂质体分子、接头分子、以及具有治疗活性的药物，所述脂质体分子和药物具有亲核基团，优选所述亲核基团为氨基；所述接头分子具有双亲电基团。本专利技术所述脂质体修饰的药物，其中所述脂质体分子包括谷氨酸单元和长链胺单元，优选所述脂质体分子为N,N’-二-长链烷基-L-谷氨酸二酰胺(LG)。本专利技术所述脂质体修饰的药物，其中所述的接头分子为酸酐或二元羧酸，优选所述接头分子为顺式乌头酸酐。本专利技术所述脂质体修饰的药物，其中所述具有治疗活性的药物为具有伯氨基的化疗药，优选所述化疗药选自阿霉素(Doxorubicin)、氨柔比星(Amrubicin)、盐酸尼莫司汀(Nimustinehydrochloride)、吡柔比星(Pirarubicin)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、丝裂霉素(Mitomycin)、长春地辛(vindesine)。第二方面，本专利技术还提供所述脂质体修饰药物的制备方法，包括：(1)用酸酐修饰原药；(2)使酸酐修饰的原药(CAR)与脂质体分子发生缩合反应；(3)洗涤、重结晶、冻干获得脂质体修饰的药物。本专利技术所述脂质体修饰药物的制备方法，包括：(1)通过原药R和顺式乌头酸酐CA之间的开环反应，以三乙胺为催化剂制备顺式乌头酸酐修饰的原药CAR：具体包括将原药R和CA溶解于无水DMF中，加入三乙胺，室温、避光、氮气下搅拌24小时；加入冷乙酸乙酯混合，洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥12小时，过滤、干燥得CAR；(2)将CAR用二氯甲烷溶解，以EDC和NHS活化，加入带有氨基的脂质体分子进行酰胺缩合反应；(3)反应48小时后，经过洗涤、重结晶，冻干得到脂质体修饰药物。第三方面，本专利技术提供一种包含所述脂质体修饰药物的纳米粒子，其特征在于通过使用药学上可接受的高分子包载脂质体修饰的药物组装形成含药物的纳米粒子。本专利技术所述纳米粒子，其特征在于所述药学上可接受的高分子mPEG-DSPE经过修饰上具有靶向基团。第四方面，本专利技术提供所述纳米粒子的制备方法，包括：将mPEG-DSPE和脂质体修饰的药物混合，溶解于无水DMF中，磁力搅拌并缓慢滴加二次水，透析过夜，离心取上清液即得包含脂质体修饰的药物的纳米粒子。可选的，mPEG-DSPE和脂质体修饰的药物混合过程中还加入了-靶向分子修饰的mPEG-DSPE，优选的所述靶向分子选自由三苯基膦(TPP)、叶酸、RGD、LHRH多肽、转铁蛋白、适配体组成的组。第五方面，本专利技术提供所述脂质体修饰的药物、所述纳米粒子在以下方面的用途：(1)制备治疗癌症的药物；(2)制备细胞内靶向药物；(3)制备毒副作用降低的前体药物。与现有技术相比，本专利技术的技术方案具有以下优点：(1)引入脂质体分子N,N’-二-长链烷基-L-谷氨酸二酰胺(LG)，提高了药物分子的包载率，提高药物的生物利用度。(2)采用三苯基膦(TPP)修饰NH2-mPEG-DSPE，并与mPEG-DSPE混合制备了具有线粒体靶向的纳米药物，提高了药物的抗癌效果。增加局部药物浓度的同时降低了全身其它部位的浓度，从而大大降低了药物的全身性毒性。(3)在药物分子中引入具有酸敏感的基团，且通过羧酸和氨基缩合变成酯后，其毒副作用往往会减低，使药物进入细胞内能够还原成原药，从而提高药效。附图说明通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本专利技术的限制。而且在整个附图中，用相同的参考符号表示相同的部件。在附图中：图1：脂质体N,N'-二-十二烷基-L-谷氨酸二酰胺(LGC12)的核磁表征图2：脂质体LGC12的MALDI-TOF-MS质谱表征；A：Bo本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种脂质体修饰的药物，其特征在于包括依次共价连接的脂质体分子、接头分子、以及具有治疗活性的药物，所述脂质体分子和药物具有亲核基团，优选所述亲核基团为氨基；所述接头分子具有双亲电基团。
【技术特征摘要】
1.一种脂质体修饰的药物，其特征在于包括依次共价连接的脂质体分子、接头分子、以及具有治疗活性的药物，所述脂质体分子和药物具有亲核基团，优选所述亲核基团为氨基；所述接头分子具有双亲电基团。2.如权利要求1所述脂质体修饰的药物，其特征在于所述脂质体分子包括谷氨酸单元和长链胺基，优选所述脂质体分子为N,N’-二-长链烷基-L-谷氨酸二酰胺(LG)。3.如权利要求1所述脂质体修饰的药物，其特征在于所述的接头分子为酸酐或二元羧酸，优选所述接头分子为顺式乌头酸酐。4.如权利要求1所述脂质体修饰的药物，其特征在于所述具有治疗活性的药物为化疗药，优选所述化疗药选自阿霉素(Doxorubicin)、氨柔比星(Amrubicin)、盐酸尼莫司汀(Nimustinehydrochloride)、吡柔比星(Pirarubicin)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、丝裂霉素(Mitomycin)、长春地辛(vindesine)。5.如权利要求1-4任一所述脂质体修饰药物的制备方法，包括：(1)用酸酐修饰原药；(2)使酸酐修饰的原药(CAR)与脂质体分子发生缩合反应；(3)洗涤、重结晶、冻干获得脂质体修饰的药物。6.如权利要求5所述的制备方法，包括：(1)通过原药R和顺式乌头酸酐CA之间的开环反应，以三乙胺为催化剂制备顺式乌头酸酐修饰的原药CAR：...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖海华，陈志刚，康晓旭，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11
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