用于药物流产的胎盘靶向纳米颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种胎盘靶向纳米颗粒，可用于药物流产，其包括疏水性内核、包裹疏水性内核的单层脂类分子层和亲水性外壳，疏水性内核包括疏水性多聚物及其负载的目标投递物，目标投递物包括流产药物；亲水性外壳的成分为靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽接枝的两亲性大分子化合物，两亲性大分子化合物的疏水端穿插于单层脂类分子层中，两亲性大分子化合物的亲水端与多肽通过酰胺键连接，多肽暴露在单层脂类分子层外，其中，多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1‑SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。本发明专利技术还提供了该胎盘靶向纳米颗粒的制备方法及其在制备哺乳动物流产药物中的应用。

Placental Targeted Nanoparticles for Drug Abortion and Their Preparation and Application

The invention provides a placenta-targeted nanoparticle, which can be used for drug abortion, including a hydrophobic core, a monolayer lipid molecular layer encapsulating the hydrophobic core and a hydrophilic shell. The hydrophobic core includes a hydrophobic polymer and its loaded target delivery substance, and the target delivery substance includes an abortion drug; the hydrophilic shell consists of a polypeptide graft targeting placental-like chondroitin sulfate A. Amphiphilic macromolecule compounds, the hydrophobic end of amphiphilic macromolecule compounds intersect in the monolayer lipid molecule layer. The hydrophilic end of amphiphilic macromolecule compounds is linked to the polypeptide through amide bond, and the polypeptide is exposed outside the monolayer lipid molecule layer. The amino acid sequence of the polypeptide is selected from one or more of the amino acid sequences shown in SEQ ID NO:1_SEQ ID NO:3. The invention also provides a preparation method of the placental targeting nanoparticles and its application in the preparation of mammalian abortion drugs.

【技术实现步骤摘要】
用于药物流产的胎盘靶向纳米颗粒及其制备方法和应用
本专利技术属于药物
，特别涉及一种用于药物流产的胎盘靶向纳米颗粒及其制备方法和应用。
技术介绍
世界卫生组织估计，全球每年有7500万例意外妊娠发生，而以人工流产告终的约有2600万至5300万例。在如此高的人工流产率的前提下，更为安全有效的人工流产技术亟待开发。现有人工流产技术主要分为两类：药物流产和负压吸宫手术流产。但这两种技术都存在较大缺点。手术流产虽然成功率高、时间短，但其手术疼痛感高并伴有手术并发症；药物流产虽然具有方法简单、痛苦小等优点，但有一定比例不全流产、流产失败且有药物副作用的风险。相对于手术流产的有较多人为不确定因素，药物流产的创新提升空间更为宽广。近年来基于纳米技术的靶向纳米颗粒的研究给药物流产带来了新的机遇。它能将治疗药物最大限度地输送到靶器官，而对非靶器官影响很小，从而达到高效低毒的治疗效果，并且纳米材料自身具有缓控释性、透粘膜、透皮等优势，对药物流产有重大意义。其中，将载药纳米颗粒表面连接能与目标细胞(构成血脑屏障的脑微血管内皮细胞)特异性结合的配体，如抗体、肽链等，使纳米颗粒通过受体介导的胞吞转运作用将纳米药物递送到特定部位是较常用的技术。因此，研发一种高流产成功率同时低副作用的新型纳米流产药物有望突破现有人工流产的瓶颈。但目前仍未见有对胎盘高靶向的纳米颗粒。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种胎盘靶向的纳米颗粒，用于解决现有技术中药物流产的失败率较高，流产不全的缺点，同时提高流产效率，降低药物副作用。第一方面，本专利技术提供了一种靶向胎盘样硫酸软骨素A(pl-CSA)的多肽，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQIDNO:1-SEQIDNO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。其中，SEQIDNO:1所示的氨基酸序列为LKPSHEKKNDDNGKKLCKAC。SEQIDNO:2所示的氨基酸序列为EDVKDINFDTKEKFLAGCLIVSFHEGKC。SEQIDNO:3所示的氨基酸序列为GKKTQELKNIRTNSELLKEWIIAAFHEGKC。所述多肽可以修饰在聚合物(如聚乙烯亚胺、壳聚糖等)、脂质体、金纳米颗粒、二氧化硅、血清白蛋白等常见的药物载体或基因载体上，用于靶向表达pl-CSA的组织，如胎盘细胞。第二方面，本专利技术提供了一种胎盘靶向纳米颗粒，用于药物流产，所述胎盘靶向纳米颗粒包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向胎盘的亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述目标投递物包括流产药物；所述亲水性外壳的成分为靶向pl-CSA的多肽接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQIDNO:1-SEQIDNO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。本专利技术中，所述多肽可以是如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或如SEQIDNO:3所示的一种序列，也可以如SEQIDNO:1-SEQIDNO:3所示序列中的多种。优选地，所述胎盘靶向纳米颗粒的直径为80～150nm。所述粒径是采用透射电子显微镜测得。优选地，所述疏水性多聚物、单层脂类分子、所述两亲性大分子化合物的质量比为1：(0.04-0.2)：(0.1-0.4)。在该质量比下，所述胎盘靶向纳米颗粒的各组分间可以形成形貌较规则、分散性良好、粒径分布较均匀的结构，所述胎盘靶向纳米颗粒的结构稳定，不易被人体体液稀释、溶解而解体，有利于所述胎盘靶向纳米颗粒靶向到构成胎盘的主体细胞(如胎盘滋养细胞)。优选地，所述单层脂类分子选自卵磷脂和脑磷脂(磷脂酰乙醇胺)中的至少一种，所述卵磷脂选自大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和磷脂酰胆碱中的一种或多种。进一步优选地，所述单层脂类分子具有面向所述疏水性内核的疏水部分和面向所述纳米颗粒外部的亲水部分。优选地，所述两亲性大分子化合物与所述多肽的质量比为1:(1-4)。在该质量比下，多肽对所述两亲性大分子化合物的接枝率较高。如本专利技术所述的，所述多肽接枝的两亲性大分子化合物层包括两亲性大分子化合物和多肽，所述两亲性大分子化合物具有疏水端和与所述脂端连接的亲水端。本专利技术中，所述两亲性大分子化合物的疏水端可帮助所述两亲性大分子化合物插入到所述单层脂类分子层，并且所述亲水端与所述多肽相接枝并延伸在所述纳米颗粒的外部。优选地，所述两亲性大分子化合物为聚乙二醇衍生化磷脂，所述聚乙二醇衍生化磷脂由聚乙二醇及其衍生物通过共价键和磷脂类物质相连得到。此时，所述两亲性大分子化合物的疏水端为所述磷脂类物质，所述亲水端为羧基或氨基修饰的聚乙二醇、或者是带有其他活性官能团的聚乙二醇衍生物。其中，所述聚乙二醇的分子量优选为200～20000。具体地，聚乙二醇分子的分子量可以为200、500、1000、2000、5000、7000、10000、15000或20000。所述磷脂类物质可以为人工合成的或自然界存在的磷脂，所述磷脂类物质可以为但不限于二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)或胆固醇。进一步优选地，所述两亲性大分子化合物为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧酸共聚(DSPE-PEG-COOH，又称为磷脂-PEG-羧基)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基共聚(DSPE-PEG-NH2，又称为磷脂-PEG-氨基)或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰胺。优选地，所述疏水性多聚物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物(又称聚乙交酯丙交酯，简写为PLGA)、聚乳酸和聚己内酯的一种或多种，但不限于此。进一步优选地，所述疏水性多聚物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(简写为PLGA)，所述PLGA的分子量为7000-17000。其中，单体乳酸与羟基乙酸的共聚比为50:50。本申请中，所述目标投递物(含流产药物)与所述疏水性多聚物共同构成所述疏水性内核。疏水性聚合物可以吸附或包裹目标投递物构成疏水性内核，可以有效避免装载的目标投递物在到达胎盘细胞之前发生聚集或泄露，保证负载的投递物的稳定性。优选地，所述目标投递物还包括造影剂和荧光追踪剂中的一种或多种。优选地，所述疏水性聚合物与所述目标投递物的质量比为1:(0.1-0.8)。进一步优选为1:(0.1-0.6)，更优选为1:(0.1-0.2)。最优选为1:(0.1-0.16)。进一步优选地，所述目标投递物中，所述流产药物与所述荧光追踪剂和/或造影剂的质量比为1:(0.1-0.8)。优选地，所述流产药物选自米非司酮、米索前列醇、前列甲酯、硫前列酮、三苯氧胺、来曲唑和甲氨蝶呤中的一种或多种，但不限于此。优选地，所述荧光追踪剂选自吲哚青绿、伊文思蓝、异硫蓝、专利蓝、亚甲蓝、香豆素6、IR780碘化物(11-氯-1,1'-二正丙基-3,3,3',3'-四甲基-10,12-三亚甲基吲哚三碳花青碘盐)和DiR碘化物中的一种或多种，但不限于此。优选地，所述造影剂选自碘苯六醇、碘普罗胺、碘必乐、碘苯酯和硫酸钡中的一种或多种，但不限于此。本专利技术第二方面提供的胎盘靶向纳米颗粒，单层脂类分子在制备过程中，可自组装成单层脂类分子层本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胎盘靶向纳米颗粒，其特征在于，所述胎盘靶向纳米颗粒用于药物流产，所述胎盘靶向纳米颗粒包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向胎盘的亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述目标投递物包括流产药物；所述亲水性外壳的成分为靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1‑SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种胎盘靶向纳米颗粒，其特征在于，所述胎盘靶向纳米颗粒用于药物流产，所述胎盘靶向纳米颗粒包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向胎盘的亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述目标投递物包括流产药物；所述亲水性外壳的成分为靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQIDNO:1-SEQIDNO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。2.如权利要求1所述的胎盘靶向纳米颗粒，其特征在于，所述流产药物选自米非司酮、米索前列醇、前列甲酯、硫前列酮、三苯氧胺、来曲唑和甲氨蝶呤中的一种或多种。3.如权利要求1所述的胎盘靶向纳米颗粒，其特征在于，所述流产药物与所述两亲性大分子化合物的质量比为(1-5)：1。4.如权利要求1所述的胎盘靶向纳米颗粒，其特征在于，所述目标投递物还包括造影剂和荧光追踪剂中的一种或多种；所述目标投递物中，所述流产药物与所述荧光追踪剂和/或造影剂的质量比为1:(0.1-0.8)。5.如权利要求1-4任一项所述的胎盘靶向纳米颗粒，其特征在于，所述疏水性聚合物与所述目标投递物的质量比为1:(0.1-0.6)。6.如权利要求1所述的胎盘靶向纳米颗粒，其特征在于，所述疏水性多聚物、单层脂类分子与所述两亲性大分子化合物的质量比为1：(0.04-0.2)：(0.1-0.4)；所述两亲性大分子化合物与所述多肽的质量比为1:(1-4)。7.一种胎盘靶向纳米颗粒的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：范秀军，谭仑波，张保珍，程国钢，汪宝蓓，肖天霞，张键，
申请(专利权)人：中国科学院深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44