胎盘样硫酸软骨素A靶向纳米投递系统及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术提供了一种胎盘样硫酸软骨素A靶向纳米投递系统，靶向纳米投递系统包括疏水性多聚物层、黏性分子和外壳，其中，黏性分子粘附在疏水性多聚物层表面，外壳为靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽所接枝的两亲性大分子化合物，两亲性大分子化合物的疏水端穿插于疏水性多聚物层中，两亲性大分子化合物的亲水端与多肽通过酰胺键连接，多肽暴露在疏水性多聚物层之外，其中，多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1‑SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种；黏性分子选自聚乙烯醇、葡萄糖、透明质酸和明胶中的至少一种。该靶向纳米投递系统能特异地靶向到胎盘样硫酸软骨素A不恰当表达的组织。本发明专利技术还提供了该靶向纳米投递系统的制备方法和应用。

【技术实现步骤摘要】
胎盘样硫酸软骨素A靶向纳米投递系统及其制备方法和应用
本专利技术属于药物载体
，特别涉及一种胎盘样硫酸软骨素A靶向纳米投递系统及其制备方法和应用。
技术介绍
硫酸软骨素(CS)是共价连接在蛋白质上形成蛋白聚糖的一类糖胺聚糖。硫酸软骨素广泛分布于动物组织的细胞外基质和细胞表面，发挥着重要生理功能。虽然硫酸软骨素的多糖骨架简单，但就硫酸化程度、硫酸基和两种差异向异构糖醛酸在链内的分布来说，存在较大的差异。硫酸软骨素的精细结构决定着其功能的特异性，以及与多种蛋白质分子的相互作用。胎盘样硫酸软骨素A(pl-CSA)属于糖胺聚糖家族，其为附着至蛋白聚糖的、交替的氨基糖和己糖醛酸残基的直链聚合物，其糖基化模式与常规硫酸软骨素不同。早期研究指出pl-CSA是造成胎盘中疟原虫感染的红细胞隔离的原因；2015年AliSalanti等人在《TargetingHumanCancerbyaGlycosaminoglycanBindingMalariaProtein》中指出，pl-CSA在多种癌细胞中表达，为癌症的治疗指明了新的靶点。然而pl-CSA的特异性受体是未知的，目前更没有文献报道能与胎盘样硫酸软骨素特异性结合的受体、投递系统等。
技术实现思路
鉴于此，本专利技术提供了一种对胎盘样硫酸软骨素A(pl-CSA)靶向的纳米投递系统及其制备方法和应用。所述靶向纳米投递系统的稳定性好、粒径较小且分布均一，对胎盘样硫酸软骨素的靶向识别能力好，该靶向纳米投递系统有望对胎盘样硫酸软骨素A的不恰当表达相关的某些癌症及其他疾病的诊断、治疗等提供重要研究价值。第一方面，本专利技术提供了一种pl-CSA纳米投递系统，所述靶向纳米投递系统包括疏水性多聚物层、黏性分子和外壳，其中，所述黏性分子粘附在所述疏水性多聚物层表面，所述外壳为靶向pl-CSA的多肽所接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述疏水性多聚物层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述疏水性多聚物层之外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQIDNO:1-SEQIDNO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。本专利技术中，接枝到两亲性大分子化合物上的多肽可以是如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或如SEQIDNO:3所示的一种序列，也可以如SEQIDNO:1-SEQIDNO:3所示序列的多种。优选地，所述靶向纳米投递系统为球状结构，其直径为80～150nm。所述粒径是采用透射电子显微镜测得。纳米级的球状投递系统，一来，有利于减少肾脏的排泄清除、网状内皮系统吸收及吞噬细胞的识别；二来，可顺利通过毛细血管内皮细胞间隙到达靶组织。其中，所述靶向纳米投递系统还包括目标投递物，所述目标投递物被所述疏水性多聚物层包裹，所述目标投递物构成所述靶向纳米投递系统的内核。这样可有效避免装载的目标投递物在到达靶组织之前发生聚集或泄露，保证负载的投递物的稳定性。当所述目标投递物中含有气态成分时，所述pl-CSA靶向纳米投递系统可称为“pl-CSA靶向纳米泡”。其中，所述目标投递物包括造影剂、荧光追踪剂、妊娠药物和抗肿瘤药物中的至少一种。进一步优选地，所述疏水性聚合物与所述目标投递物的质量比为1:(0.1-0.5)。可选地，所述目标投递物为造影剂和荧光追踪剂中的至少一种与抗肿瘤药物的混合物。此时，所述靶向纳米投递系统可用于诊断、治疗与胎盘样硫酸软骨素不恰当表达相关的某些癌症或肿瘤。进一步，所述目标投递物中，所述抗肿瘤药物与除抗肿瘤药物外的其他目标投递物(即所述荧光追踪剂和/或造影剂)的质量比为1：(0.1-4)，优选为1：(0.2-3)。进一步优选地，所述目标投递物为(超声)造影剂和抗肿瘤药物时，所述抗肿瘤药物与造影剂的质量比为1：(0.2-1)，更优选为1:1。可选地，所述目标投递物为造影剂和荧光追踪剂中的至少一种与妊娠药物的混合物。此时，所述靶向纳米投递系统可用于诊断、治疗与胎盘样硫酸软骨素不恰当表达相关的妊娠疾病。进一步，所述目标投递物中，所述妊娠药物与除妊娠药物外的其他目标投递物(即所述荧光追踪剂和/或造影剂)的质量比为1:(0.1-4)，例如可以是1:0.2，1:0.4，1:0.6，1:0.8，1:1或1:2。进一步优选地，当所述目标投递物为(超声)造影剂和妊娠药物时，所述妊娠药物与造影剂的质量比为1：(1-4)，更优选为1:1。上述抗肿瘤药物、妊娠药物包括各种化学药物、多肽类药物、蛋白、疫苗和基因药物中的一种或多种。所述“化学药物”包括但不限于有机化合物；所述“基因药物”包括但不限于包裹、结合或共混有核酸片段的阳离子聚合物、多肽、聚氨基酸或转染试剂。其中，“多肽类药物、蛋白、疫苗和基因药物”可概称为“生物药物”。本文中的“妊娠药物”是针对妊娠疾病而言，妊娠疾病是指妊娠生理期间发生的与妊娠有关的疾病，如胎儿宫内发育受阻、妊娠糖尿病和早产等。其中，妊娠药物包括治疗妊娠糖尿病、治疗妊娠综合征、治疗胎儿宫内生长迟缓、早产、治疗先兆子痫(也称“子痫前期”)和防止胎膜早破的上述各类化学药物、生物药物。具体地，所述妊娠药物选自硫酸高碘素、孕激素、米索前列醇、吲哚美辛、松弛肽、地高辛抗体、洋地黄抗体、生长激素样因子2、胰岛素生长因子2、ELABELA多肽中的一种或多种，但不限于此。其中，对于早产类的妊娠药物，可选自米索前列醇、米非司酮、前列甲酯、硫前列酮、三苯氧胺、来曲唑和甲氨蝶呤中的一种或多种。其中，所述抗肿瘤的化学药物可列举阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、去甲长春花碱、依托泊甙、顺铂、甲氨喋呤、姜黄素、5-氟尿嘧啶和灵菌红素中的一种或多种，但不限于此。其中，所述抗肿瘤的多肽类药物可以选自曲普瑞林(Triptorelin)、ES-2多肽、蝎毒多肽、蜂毒肽、亮丙瑞林、布舍瑞林、大豆肽、豌豆肽、卵白肽、多粘菌素、乳酸杀菌素、乳酸链球菌肽、杆菌肽、放线菌素和争光霉素中的至少一种，但不限于此。对于所述荧光追踪剂，可列举吲哚青绿、伊文思蓝、异硫蓝、专利蓝、亚甲蓝、香豆素6、IR780碘化物(11-氯-1,1'-二正丙基-3,3,3',3'-四甲基-10,12-三亚甲基吲哚三碳花青碘盐)和DiR碘化物中的一种或多种，但不限于此。其中，所述造影剂包括X射线造影剂、磁共振成像造影剂和超声造影剂的至少一种。优选采用超声造影剂，可提高造影成像的便捷度。对于超声造影剂，其可包括生物惰性气体、液态氟碳类、热敏产气试剂中的至少一种。具体地，所述生物惰性气体选自氮气、六氟化硫、全氟丙烷(C3F8)、全氟丁烷等；所述液态氟碳类可选自全氟己烷(即十四氟己烷，C6F14)、全氟辛基溴化铵(PFOB)、全氟己烷(PFP)、全氟萘烷(PFD)等；所述热敏产气试剂可选自碳酸钙(CaHCO3)、碳酸氢铵(NH4HCO3)等，但不限于此。对于X射线造影剂，可列举碘苯六醇、碘普罗胺、碘必乐、碘苯酯和硫酸钡中的一种或多种，但不限于此。对于磁共振成像造影剂，可列举锰的卟啉螯合物、Gd-DTPA及其线型、环型多胺多酸类螯合物，叶酸修饰的钆螯合物、含钆富勒烯造影剂等。本申请中，所述疏水性多聚物层是由疏水性多聚物构成。优选地，所述疏水性多聚物与所述两亲性大分子化合物的质量比为1：(0.1-0.4)。在该质量比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胎盘样硫酸软骨素A靶向纳米投递系统，所述靶向纳米投递系统包括疏水性多聚物层、黏性分子和外壳，其中，所述黏性分子粘附在所述疏水性多聚物层表面，所述外壳为靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽所接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述疏水性多聚物层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述疏水性多聚物层之外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1‑SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种胎盘样硫酸软骨素A靶向纳米投递系统，所述靶向纳米投递系统包括疏水性多聚物层、黏性分子和外壳，其中，所述黏性分子粘附在所述疏水性多聚物层表面，所述外壳为靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽所接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述疏水性多聚物层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述疏水性多聚物层之外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQIDNO:1-SEQIDNO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。2.如权利要求1所述的靶向纳米投递系统，其特征在于，所述靶向纳米投递系统还包括目标投递物，所述目标投递物被所述疏水性多聚物层包裹；所述目标投递物包括造影剂、荧光追踪剂、妊娠药物和抗肿瘤药物中的至少一种。3.如权利要求2所述的靶向纳米投递系统，其特征在于，所述疏水性聚合物与所述目标投递物的质量比为1:(0.1-0.5)。4.如权利要求2所述的靶向纳米投递系统，其特征在于，所述目标投递物含有造影剂和抗肿瘤药物，或者含有造影剂和妊娠药物；其中，所述抗肿瘤药物或妊娠药物与所述造影剂的质量比为1:(0.1-4)。5.如权利要求1所述的靶向纳米投递系统，其特征在于，所述疏水性多聚物与所述黏性分子的质量比为1：(0.2-0.8)。6.如权利要求1所述的靶向纳米投递系统，其特征在于，所述疏水性多聚物与所述两亲性大分子化合物的质量比为1：(0.01-0.04)；所述两亲性大分子化合物与所述多肽的质量比为1:(1～5)。7.如权利要求1所述的靶向纳米投递系统，其特征在于，所述两亲性大分子化合物为聚乙二醇衍生化磷脂，所述聚乙二醇衍生化磷脂由聚乙二醇及其衍生物通过共价键和磷脂类物质相连得到。8.一种胎盘样硫酸软骨素A靶向纳米投递系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将疏水性多聚物溶于有机溶剂中，得到疏水性多聚物溶液；将两亲性大分子化合物溶于第一溶剂，得到第一混合溶液；(2)将所...

【专利技术属性】
技术研发人员：范秀军，张保珍，郑明彬，程国钢，
申请(专利权)人：中国科学院深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44