一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法。本发明专利技术以N‑异丁酰基‑3′‑[1‑(1‑氟‑1,1‑二异丙基硅氧基)‑1,1‑二异丙基硅氧基]‑2′‑脱氧鸟苷和5‑氮杂‑4‑(N,N‑二甲氨基甲叉基)氨基‑5'‑(4,4'‑二甲氧基三苯基)‑2'‑脱氧胞苷为原料，通过磷试剂在相应催化剂作用下连接，随后依次脱除酸敏感保护基、硅保护基和碱敏感保护基得到目的产物。两种原料的连接反应采用“一锅法”完成，操作简单、条件温和、产率高重复性好；各脱保护步骤反应时间短，选择性高，副产物较少。本发明专利技术所提供的制备方法工艺简单，成本较低，反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠，适合工业化生产。

A METHOD FOR PREPARATION OF GUADEXIDABINE AND ITS INTERMEDIATES

【技术实现步骤摘要】
一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法
本专利技术属于有机合成领域，涉及医药瓜德希他滨及其中间体的制备方法，具体涉及一种制备瓜德希他滨的方法。
技术介绍
下面关于与本专利技术相关的背景介绍用于帮助对本专利技术的理解，但不应被认为是本专利技术的已有技术。所有引用的出版物都被全文参考。DNA的甲基化过程在大多数哺乳动物细胞内存在。DNA甲基化在基因表达，染色质稳定性和遗传印迹中起重要作用(BiomarkerResearch,2017,5:1-8)。DNA甲基化能够关闭某一些基因的活性，导致染色质结构、DNA构象以及DNA与蛋白质的相互作用方式的变化，进而调控基因的表达。DNA甲基转移酶(DNMTs)维持着细胞内DNA甲基化正常进行，将甲基化标签从亲代链复制到子代链(Epigenomics,2015,7:247-65)。DNA甲基转移酶以S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)作为甲基来源(Cell,2012,150:12-27)，将DNA中的CG两个核苷酸的胞嘧啶选择性地添加甲基，产生5-甲基胞嘧啶。DNA的甲基化过程对于哺乳动物细胞内维持基因的正常表达是非常重要的(HumMolGenet,2001本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备化合物I‑1及其药用盐的方法：

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物I-1及其药用盐的方法：所述方法包括在有效得到化合物I-1的时间和条件下，在含OH-的碱或盐的水溶液或混合溶液存在下，使化合物I-2转化为I-1化合物或其药用盐：2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的含OH-的碱或盐选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化锂、氨；其水溶液指上述碱或盐的水溶液，混合溶液指水溶液与其他有机溶剂混合得到的溶液；进一步优选，其中所述的OH-的碱或盐为氢氧化钠和氨；其水溶液或混合溶液为50％甲醇的水溶液。3.一种制备化合物I-2及其药用盐的方法，所述方法包括在有效得到化合物I-2的时间和条件下，在含氟离子的铵盐存在下，使化合物I-3转化为化合物I-2：4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的含氟离子的铵盐选自氟化氢吡啶盐、氟化氢三乙胺盐、四丁基氟化铵、四辛基氟化铵、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、苄基三甲基氟化铵及其上述盐的溶液，所述的含氟离子的铵盐的用量相对于I-3的摩尔比为1～4:1；进一步优选，其中所述的含氟离子的铵盐为质量分数50％氟化氢吡啶盐的吡啶溶液，所述的含氟离子的铵盐的用量相对于I-3的摩尔比为2.2:1。5.一种制备化合物I-3及其药用盐的方法，所述方法包括在有效得到化合物I-3的时间和条件下，在酸存在下，使化合物I-4转化为化合物I-3：6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟甲磺酸、盐酸及其上述有机酸或无机酸的溶液，以质量浓度计，1～100％；进一步优选，其中所述的酸为5％的二氯乙酸的二氯甲烷溶液。7.一种制备化合物I-4及其药用盐的方法，所述方法包括在有效得到化合物I-4的时间和条件下，在相应催化剂的作用下与2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺或者在有机碱的作用下与2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应，使化合物I-A先转化为中间体I-5-A，再与I-B在催化剂作用下连接，最后经氧化剂氧化后转化为I-4化合物；或者在相应催化剂的作用下与2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺或者在有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：李祎亮，魏会强，毕常芬，宁洪鑫，于江，奉源，勾文峰，段玉清，
申请(专利权)人：中国医学科学院放射医学研究所，
类型：发明
国别省市：天津,12