双环脯氨酸化合物制造技术

本发明专利技术涉及式I的化合物及其盐。此外，本发明专利技术还涉及制备和使用式I的化合物的方法以及含有这些化合物的药物组合物。所述化合物可以用于治疗由TRPA1介导的疾病和病症，例如疼痛。

Bicyclic Proline Compounds

The present invention relates to compounds of formula I and their salts. In addition, the invention also relates to methods for preparing and using compounds of formula I and pharmaceutical compositions containing these compounds. The compounds can be used to treat diseases and diseases, such as pain, mediated by TRPA1.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环脯氨酸化合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年7月20日提交的美国临时申请顺序号US62/364,487的优先权，其通过引用完整地并入本文。
本专利技术涉及2.1.1双环脯氨酸化合物，其制备，含有它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TRP)通道拮抗剂的用途。
技术介绍
TRP通道是一类在多种人(和其它动物)细胞类型的质膜上发现的离子通道。存在至少28种已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，将其分成很多家族或组。TRPA1是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被很多反应性化合物例如丙烯醛，异硫氰酸烯丙酯，臭氧以及非反应性化合物例如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当‘化学传感器’。许多已知TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛，刺激和神经原性炎症的刺激物。因此，将预期TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活剂的生物学效应的试剂在疾病例如哮喘及其恶化、久咳和相关疾病的治疗中会是有用的，以及在急性和慢性疼痛的治疗中也是有用的。近来，也已经表明，组织损伤和氧化应激的产物，例如4-羟基壬烯醛和相关化合物激活TRPA1通道。该发现提供了小分子TRPA1拮抗剂在与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病例如哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，职业性哮喘和病毒引起的肺部炎症的治疗中的功效的另外的理论基础。此外，近期的发现已将TRPA1通道的激活与增加的疼痛感受相关联(Kosugi等人,J.Neurosci27，(2007)4443－4451；Kremayer等人,Neuron66(2010)671－680；Wei等人,Pain152(2011)582－591)；Wei等人,NeurosciLett479(2010)253－256))，提供了小分子TRPA1抑制剂在治疗疼痛疾病方面功效的另外的理论基础。
技术实现思路
专利技术概述在一些实施方案中，提供了下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：R1选自芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基。R2各自独立地选自-C1-6烷基，且m是0、1或2。R3是4-、5-、6-或7-元杂环、芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基和-CN。A选自A1、A2和A3，其中：A1是未取代或取代的5-元杂芳基，其包含一个或两个杂原子；A2是未取代或取代的芳基；且A3是未取代或取代的6-元杂芳基，其包含一个或两个氮杂原子。在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一些实施方案中，提供了用于医学疗法的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于治疗或预防呼吸病的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于制备治疗或预防呼吸病的药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于治疗哺乳动物呼吸病的方法，该方法包含对所述哺乳动物施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于调节TRPA1活性的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于制备治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症的药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于调节TRPA1活性的方法，该方法包含使TRPA1接触式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于治疗由TRPA1活性介导的疾病或病症的方法，该方法包含对所述哺乳动物施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。专利技术详述定义除非另有说明，用于本说明书和权利要求书的以下具体术语和措辞定义如下：术语“部分”是指化学键合的原子中的原子或基团，其通过一个或多个化学键连接于另一原子或分子，从而形成分子的部分。例如，式(I)的变量R1－R5是指通过共价键连接于式(I)的核心结构的部分。关于具有一个或多个氢原子的特定部分，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代的事实。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下文定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的事实(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。术语“烷基”是指具有1－20个碳原子的脂族直链或支链饱和烃部分。在具体的实施方案中，烷基具有1－10个碳原子。在具体的实施方案中，烷基具有1－6个碳原子。术语“碳环”、“碳环基”、“碳环”和“环烷基”是指一价非芳族饱和或部分不饱和环，其具有3－12个碳原子(C3-C12)作为单环或7－12个碳原子作为双环。“芳基”意为具有6－16个碳环原子的单-、双-或三环芳环的环芳烃部分。芳基可以任选地如上文所定义的被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基等。术语“芳基”还包括环芳烃部分的部分氢化衍生物，前提是环芳烃部分中至少一个环是芳族的，它们各自任选地被取代。在一个实施方案中，芳基具有6－14个碳环原子(即(C6-C14)芳基)。在另一个实施方案中，芳基具有6－10个碳环原子(即(C6-C10)芳基)。术语“杂芳基”表示5至12个环原子的芳族杂环单-或双环环系，其包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”，其可以交替使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个或多个氢原子已经被相同或不同卤素原子，特别是氟原子替代。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。“环烷基”意为具有单-或双环(包括桥连双环)环和环上的3至10个碳原子的饱和或部分不饱和碳环部分。环烷基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。在特定实施方案中，环烷基含有3至8个碳原子(即(C3-C8)环烷基)。在其它特定实施方案中，环烷基含有3至6个碳原子(即(C3-C6)环烷基)。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及其部分不饱和(环烯基)衍生物(例如环戊烯基、环己烯基和环庚烯基)。环烷基部分可以以“螺环烷基”方式连接，例如“螺环丙基”：“杂环”或“杂环基”是指饱和或部分不饱和的4、5、6和7-元单环或7、8、9和10-元双环(包括桥连双环)杂环部分，并且在所述环中具有一个或多个(例如在环上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.20 US 62/364,4871.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1选自芳基和杂芳基，其各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；m是0、1或2；R2各自独立地选自-C1-6烷基；R3是4-、5-、6-或7-元杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基和-CN；且A选自A1、A2和A3，其中：A1是包含一个或两个氮杂原子的未取代或取代的5-元杂芳基；A2是未取代或取代的芳基；且A3是包含一个或两个氮杂原子的未取代或取代的6-元杂芳基。2.权利要求1的化合物，其中R1选自：(1)被选自Cl、F、-CHF2、-CF3、-CHCl2和-CCl3的取代基取代的芳基；和(2)被选自Cl、F、-CHF2、-CF3、-CHCl2和-CCl3的取代基取代的苯并呋喃。3.权利要求2的化合物，其中R1选自：4.权利要求1－3中任一项的化合物，其中m是0。5.权利要求1－3中任一项的化合物，其中m是1或2。6.权利要求1－5中任一项的化合物，其中A是A1，其选自：其中n是0或1，并且，其中R4选自卤素、-O-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基。7.权利要求6的化合物，其中A1选自：8.权利要求1－5中任一项的化合物，其中A是具有下式的A2：其中p是0或1，并且，其中R5选自卤素、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基和-C3-7环烷基。9.权利要求8的化合物，其中A2选自：10.权利要求1－5中任一项的化合物，其中A是A3，其中A3具有下式：其中：(1)X1、X2和X3独立地选自C和N，其中(i)X1、X2和X3之一是N，且r是0、1或2，或(ii)X1和X3各自是N，且r是0或1；且(2)R6各自独立地选自卤素、-CN、-C3-7环烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基。11.权利要求10的化合物，其中A3选自：12.权利要求1－11中任一项的化合物，其中R3选自：其中：Y1和Y2中至少一个是N；s各自独立地是0或1；R7选自卤素、-O-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；R8选自H和-C1-6烷基；且1位和2位上所示的虚线键是任选的双键，其中双键可以仅位于1位和2位之一上，并且，其中当双键位于2位上时，R8不存在。13.权利要求12的化合物，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·维尔马，D·肖尔，M·沃尔格拉夫，A·A·埃斯特拉达，J·利斯卡托斯，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH