吡唑衍生物、其组合物及治疗用途制造技术

本文描述了式(I)的化合物及其盐和作为Janus激酶抑制剂的使用方法：

Pyrazole derivatives, compositions and therapeutic uses

This paper describes the compounds and salts of formula (I) and their use as Janus kinase inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑衍生物、其组合物及治疗用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月5日提交的国际申请号PCT/CN2016/081093、2016年5月10日提交的国际申请号PCT/CN2016/081566和2016年11月7日提交的美国临时申请序列号62/418,500的优先权，其各自通过引用整体并入。专利
本专利技术的领域涉及作为Janus激酶如JAK1抑制剂的化合物，以及含有这些化合物的组合物和使用方法，包括但不限于诊断或治疗患有对JAK激酶抑制有响应的病症的患者。专利技术背景细胞因子通路介导多范围的生物学功能，包括炎症和免疫的多个方面。Janus激酶(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，它们是细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体有关，调节细胞因子信号转导。细胞因子与同源受体的接合触发了受体相关JAKs的激活，这导致JAK-介导的信号传导和转录激活因子(STAT)蛋白的酪氨酸磷酸化，最终导致特定基因群的转录激活(Schindler等人,2007,J.Biol.Chem.282:20059-63)。JAK1、JAK2和TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3表达仅限于白细胞。细胞因子受体典型地以杂二聚体形式起作用，因此，一种类型以上的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物有关。在多种情况下，与不同细胞因子受体有关的特定JAKs已经通过基因研究而确定并通过其它实验证据获得证实。例如，在国际申请号WO2013/014567中讨论了JAK酶抑制的示例性治疗有益性。JAK1最初是在新激酶筛选中被鉴定的(WilksA.F.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:1603-1607)。基因和生物化学研究已经表明：JAK1在功能方面和生理方面与I型干扰素(例如IFNα)、II型干扰素(例如IFNγ)、IL-2和IL-6细胞因子受体复合物有关(Kisseleva等人,2002,Gene285:1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3:651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。来源于JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺陷而在围产期即死亡(Kisseleva等，2002，Gene285：1-24；O’Shea等，2002，Cell，109(增刊)：S121-S131)。来源于JAK1敲除小鼠的组织表征证明这种激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的关键性作用。在许多国家批准了靶向IL-6通路的人源化单克隆抗体(塔西单抗/tocilizumab)，用于治疗中度至重度类风湿性关节炎(Scheinecker等人,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:273-274)。CD4T细胞通过在肺内产生TH2细胞因子而在哮喘发病机制中起重要作用，包括IL-4、IL-9和IL-13(Cohn等人,2004,Annu.Rev.Immunol.22:789-815)。IL-4和IL-13诱导增加的粘液产生、向肺中募集嗜酸性粒细胞和增加IgE的产生(Kasaian等人,2008,Biochem.Pharmacol.76(2):147-155)。IL-9导致肥大细胞活化，这加剧了哮喘症状(Kearley等人,2011,Am.J.Resp.Crit.CareMed.,183(7):865-875)。当与公共γ链或IL-13Rα1链结合时，IL-4Rα链激活JAK1并与IL-4或IL-13结合(Pernis等人,2002,J.Clin.Invest.109(10):1279-1283)。公共γ链也可以与IL-9Rα联合以结合IL-9，IL-9Rα也激活JAK1(Demoulin等人,1996,Mol.CellBiol.16(9):4710-4716)。虽然公共γ链激活JAK3，但已显示JAK1优于JAK3并且JAK1的抑制足以通过公共γ链使信号失活，尽管存在JAK3活性(Haan等人,2011,Chem.Biol.18(3):314-323)。通过阻断JAK/STAT信号通路抑制IL-4、IL-13和IL-9信号传导可以缓解临床前肺炎症模型中的哮喘症状(Mathew等人,2001,J.Exp.Med.193(9):1087-1096；Kudlacz等人,2008,Eur.J.Pharmacol.582(1-3):154-161)。生物化学和遗传学研究已经显示JAK2和单链(single-chain)(例如EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间的关联性(Kisseleva等人,2002,Gene285:1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3:651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。与此相符，JAK2敲除小鼠死于贫血(O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。激酶激活的JAK2突变(例如JAK2V617F)与人类骨髓增生性疾病有关。JAK3唯一地与γ共同细胞因子受体链(commoncytokinereceptorchain)相关，这些受体链存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中。JAK3对于淋巴样细胞的发育和增生是至关重要的，JAK3中的突变导致重症综合性免疫缺陷(SCID)(O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。根据其在淋巴细胞调节中的作用，JAK3和JAK3-介导的通路可以靶向免疫抑制适应症(例如移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslund等人,2005,Arthritis&Rheumatism52:2686-2692；Changelian等人,2003,Science302:875-878)。TYK2与I型干扰素(例如IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23细胞因子受体复合物有关(Kisseleva等人,2002,Gene285:1-24；Watford,W.T.&O’Shea,J.J.,2006,Immunity25:695-697)。与此相符，来源于TYK2缺乏人类的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号传导中存在缺陷。在许多国家批准了靶向IL-12和Il-23细胞因子的共享p40亚单位的全人单克隆抗体(乌司奴单抗/Ustekinumab)，用于治疗中度至重度斑块状银屑病(Krueger等人,2007,N.Engl.J.Med.356:580-92；Reich等人,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:355-356)。另外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体经历了治疗局限性回肠炎的临床试验(Mannon等人,2004,N.Engl.J.Med.351:2069-79)。目前仍需要另外的化合物作为Janus激酶的抑制剂。例如，需要的化合物具有作为一种或多种Janus激酶(例如JAK1)的抑制剂的有用效力，并且具有实现有用治疗益处所必需的其他药理学性质。例如，需要有效的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.07 US 62/418,500;2016.05.05 CN PCT/CN2016/1.式(I)的化合物或其盐，其中：R1和R1a与它们所连接的原子一起形成3-10元碳环，其任选地被Ra取代，且任选地被Rb取代；或R1和R1a与它们所连接的原子一起形成3-15元杂环，其任选地被Rc取代，且任选地被Rd取代；R2是–NReRf；R3是–CH3或–CN；Ra是–NRrRs或-ORr；Rb各自独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH和-SCH3，其中任意C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被卤素、氰基、羟基、氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH或-SCH3取代，其中任意C1-3烷基和C1-3烷氧基任选地被卤素、羟基、氰基或氧代取代；Rc是-ORm、-SRm、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-S(O)1-2Rm、-NRmS(O)1-2Rn、-S(O)1-2NRmRn、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元碳环基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中Rc的任意C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基任选地被Rx取代；Rd各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中任意C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被卤素、羟基、氰基或氧代取代；Re是H或C1-C4烷基；Rf是–C(＝O)-Rg，或芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、–S(O)2Rh和–P(＝O)(ORk)2；Rg是H、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRtRu，或3-10元碳环基，其任选地被卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C3烷基、C2-C3炔基、6-10元芳基、5-6元杂芳基或3-5元碳环基取代，其中任意C1-C3烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基或3-5元碳环基任选地被卤素、羟基、氰基或C1-C3烷基取代；Rh各自独立地选自C1-C6烷基，其任选地被卤素取代；Rk各自独立地选自H和C1-C6烷基，其任选地被卤素取代；Rm和Rn独立地选自氢、3-6元杂环基、3-6元碳环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和C1-C6烷基，其中Rm和Rn的任意3-6元杂环基、3-6元碳环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和C1-C6烷基任选地被Rw取代；或Rm和Rn与它们所连接的原子一起形成3-8元杂环基，其任选地被Rw取代；Rr和Rs各自独立地选自氢、3-6元杂环基、3-6元碳环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和C1-C3烷基，其中Rr和Rs的任意3-6元杂环基、3-6元碳环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和C1-C3烷基任选地被Rv取代；或Rr和Rs与它们所连接的原子一起形成3-8元杂环基或5-10元杂芳基，该3-8元杂环基和5-10元杂芳基任选地被Rv取代；Rt和Ru独立地选自氢、3-6元杂环基、3-6元碳环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和C1-C3烷基，其中Rt和Ru的任意3-6元杂环基、3-6元碳环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和C1-C3烷基任选地被卤素、羟基、氰基或氧代取代；或Rt和Ru与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，其任选地取代有卤素、羟基、氰基或氧代，或任选地被卤素、羟基、氰基或氧代取代的C1-C6烷基；Rv各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氧代、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、(6-10元芳基)-O-、(5-10元杂芳基)-O-、(3-6元碳环基)-O-、(3-6元杂环基)-O-和C1-C6烷氧基，其中Rv的任意6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C6烷基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、(6-10元芳基)-O-、(5-10元杂芳基)-O-、(3-6元碳环基)-O-、(3-6元杂环基)-O-和C1-C6烷氧基任选地被卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C3炔基、氧代、3-6元碳环、3-6元杂环基、C1-C6烷氧基、5-10元杂芳基或6-10元芳基取代，它们各自任选地被卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代；Rw各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氧代、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C6烷基、3-6元碳环基、3-6元杂环基和C1-C6烷氧基，其中Rw的任意6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C6烷基、3-6元碳环基、3-6元杂环基和C1-C6烷氧基任选地被卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、氧代、3-6元碳环基、3-6元杂环基C1-C6烷氧基、5-10元杂芳基或6-10元芳基取代，它们各自任选地被卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代；且Rx各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、-ORm、-SRm、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-S(O)1-2Rm、-NRmS(O)1-2Rn、-S(O)1-2NRmRn、3-10元碳环基、3-15元杂环基、6-10元芳基和5-15元杂芳基，其中任意3-10元碳环基、3-15元杂环基、6-10元芳基和5-15元杂芳基任选地被取代卤素、羟基、氰基、硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORm、-SRm、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-S(O)1-2Rm、-NRmS(O)1-2Rn、-S(O)1-2NRmRn、C1-C6烷基、氧代、3-10元碳环基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中任意C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元碳环基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地取代有卤素、羟基、氰基、氧代、-ORm、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)NRmRn、3-6元碳环基、6-10元芳基，或任选地被卤素、羟基、氰基、氧代或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。2.权利要求1的化合物或其盐，其中：R1和R1a与它们所连接的原子一起形成3-10元碳环，其任选地被Ra取代且任选地被Rb取代；或R1和R1a与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，其任选地被Rc取代且任选地被Rd取代；R2是–NReRf；R3是–CH3或–CN；Ra是–NRrRs；Rb各自独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH和-SCH3，其中任意C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被卤素、氰基、羟基、氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH或-SCH3取代，其中任意C1-3烷基和C1-3烷氧基任选地被卤素、羟基、氰基或氧代取代；Rc是-ORm、-SRm、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-S(O)1-2Rm、-NRmS(O)1-2Rn、-S(O)1-2NRmRn、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元碳环基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中Rc的任意C1-C6烷基、C2-C6烯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·克劳福德，M·扎克，T·凯勒，YX·成，W·李，A·F·罗梅罗，P·吉伯恩斯，G·赵，G·汉密尔顿，S·C·古达克，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH