作为ASK抑制剂的杂环化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一类作为ASK抑制剂的杂环化合物及其应用，具体地，本发明专利技术提供式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病的用途。本发明专利技术的化合物具有优异的细胞凋亡信号调节激酶1抑制活性，非常有希望成为细胞凋亡信号调节激酶1相关疾病的治疗剂。

Heterocyclic Compounds as ASK Inhibitors and Their Applications

The invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry and relates to a class of heterocyclic compounds as ASK inhibitors and their applications. Specifically, the compounds shown in formula I or their isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvents, crystals or prodrugs, their preparation methods, pharmaceutical compositions containing these compounds and their compositions are used for treatment and/or prevention. Use of apoptotic signal-regulated kinase-1-related diseases. The compound of the invention has excellent inhibitory activity of apoptotic signal-regulated kinase 1, and is very hopeful to be a therapeutic agent for apoptotic signal-regulated kinase 1-related diseases.

【技术实现步骤摘要】
作为ASK抑制剂的杂环化合物及其应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类作为ASK抑制剂的杂环化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶相关的疾病的用途。
技术介绍
自然界的生物体通常会暴露在各种物理化学的压力下，而细胞对外界刺激所作出的应答反应对维持细胞生理稳态具有积极的作用，是生物体经过长期发展、进化所取得的实现自我更新和自我保护的最根本手段。细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联信号通路被认为是调节细胞氧化应激反应最重要的通路，其产生的生物效应包括调控细胞生长、分化、炎症和凋亡。而细胞凋亡信号调节激酶1(apoptosissignal-regulatingkinase1，ASK1)则是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activatedproteinkinasekinasekinase，MAP3Ks)家族的主要成员之一。ASK1能够对许多内源性和外源性的刺激进行平衡和整合，使细胞对不同的刺激作出合适的应答。在非应激条件下，ASK1通过结合硫氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，

【技术特征摘要】
2017.09.06 CN 20171079913861.一种通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中，环A选自单环芳基、单环杂芳基、二环芳基、二环杂芳基、二环杂环基和三环杂环基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代的基团取代；环B选自三氮唑和四氮唑，其任选被一个或多个R1取代，所述的R1选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团；W选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；Z为-CONH-、-NHCO-或不存在；和条件是环A为单环芳基或单环杂芳基时，环B为四氮唑。2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：环A选自苯基、5元至10元杂芳基、10元至18元二环芳基、9元至12元的二环杂芳基、9元至12元的二环杂环基和9元至12元三环杂环基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代的基团取代；环B选自三氮唑和四氮唑，其任选被一个或多个R1取代，所述的R1选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基和3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团；W选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基。3.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：环A选自苯基和5元至10元杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代的基团取代；环B为四氮唑，其任选被一个或多个R1取代，所述的R1选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，赵立文，江宏，黄丹丹，马力，郁洁，韩伟，张着伟，张亚楠，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32