基于哒嗪酮的广谱抗流感抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐以及它们的制造方法、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。

A broad-spectrum anti-influenza inhibitor based on pyridazinone

The present invention relates to compounds of formula (I) or their medicinal salts, their manufacturing methods, pharmaceutical compositions containing them and their use as medicines.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于哒嗪酮的广谱抗流感抑制剂本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐以及它们的制造方法、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途，其中X、Y1、Y2、Z1、Z2、n、R1、R4以及R6至R8如本文所定义。专利技术背景流感病毒感染人类和动物，并且几十年来已经导致了巨大的经济和社会成本。感染人类最常见的流感病毒是A型和B型病毒。A型流感病毒导致散发性大流行，通常导致死亡率高于季节性流感流行病。最严重的大流行(“西班牙流感”)发生在1918年，全世界约有5000万人死亡(占世界人口的1％，病例的死亡率为2.5％)。最近，流感病毒对全球公共卫生造成的严重威胁已经突显出来，(i)首先，向人类传播高致病性禽流感A病毒，如复发性H5N1病毒(受感染人群的死亡率为53％；如2016年5月9日HQ的WHO/GIP数据，http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/EN_GIP_20160509cumulativenumberH5N1cases.pdf？ua＝1)、H7N9(2013年和2014年在中国具有高比率的严重疾病和死亡的2次波动)和H10N8(2013年在中国报道的第一例)，以及(ii)其次，2009年意外出现了一种新型大流行性流感病毒株，猪A型/H1N1病毒，该病毒迅速传播到世界各地(http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)。幸运地是，这些菌株分别具有高致病性，但人与人之间的传染性差，且传播率高但仅引起轻微疾病。通过高致病性和传染性的菌株的基因突变将产生一个灾难性的但似乎合理的情况，并且它需要持续监测。除流行病外，季节性流行病主要发生在温带气候的冬季或热带地区的全年。世界卫生组织估计，每年全球流行病每年造成300万至500万例严重疾病和250,000-500,000例死亡(http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/)。住院和死亡主要发生在高危人群，即非常年轻者、老年人、慢性病患者、孕妇和免疫功能低下的患者身上。在一般人群中，流感流行可导致大量缺勤和生产力损失。常规性预防和治疗方法是季节性疫苗和直接作用的抗病毒药物。然而，该疫苗在老年人和2岁以下儿童中效果不佳，并且由于对流行病菌株的预测失败，某些年份的效果很差或完全无效。此外，应该注意，疫苗生产延迟(在相对有利的A/H1N1病例中约6个动物)和缺乏针对高致病性菌株的疫苗覆盖凸显了对治疗选择的需求。存在两类许可的靶向于病原体的抗病毒药物：M2离子通道阻滞剂(金刚烷胺和金刚乙胺)和神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、兰尼米韦)。它们分别在进入和释放阶段阻止病毒生命周期。M2阻断剂由于其副作用和抗性病毒突变体的快速发展而未被广泛使用(MagdenJ.等人,Appl.Microbiol.Biotechnol.(2005)66:612-621)。此外，此类非特异性的病毒药物，如利巴韦林，可用于治疗流感和其他病毒感染(Eriksson,B.等人,Antimicrob.AgentsChemother.(1977)11:946-951)，但由于其严重的副作用，利巴韦林仅在少数国家获得批准(Furuta等人,AntimicrobialAgents和Chemotherapy(2005)49(3):981–986)。尽管有显著的局限性，但标准治疗多年来一直是奥塞米韦；1)治疗窗相当有限，因为必须在症状出现后48小时内给药；2)在高风险和住院患者中的部分疗效和在部分患者中未能预防并发症；3)如IRIS报告，许多流感病毒株存在耐药性(http://apps.who.int/iris/handle/10665/205523)；以及4)对流感B的低效力以及奥司他韦单药治疗未能预防严重流行性H1N1(Nukiwa等人,ClinInfectDis(2010)51(6):725–731)、H5N1(Chan等人,JInfectDis(2012)206:1359–1366)或H7N9(Hu等人,Lancet(2013)381:2271–2277)的患者死亡的事实。提高标准治疗的一个明显策略是将具有不同作用方式(“MOA”)的药物结合起来，或者开发具有可作为单独药物使用的新MOA药物。本专利技术的一个目的是识别具有新MOA的此类新化合物，其对病毒性疾病，特别是流感有效，并且具有改善的药理学性质。专利技术详述除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本专利技术的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用整体并入。除非另有说明，否则本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。除非另有说明，否则本文结构中出现在碳、氧、硫或氮原子上的任何开放化合价都表明存在氢。无论所述术语是单独出现还是组合出现，本文所述的定义均适用。预期本文所述的定义可以附加以形成化学相关的组合，例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。所述组合的最后一个成员是与分子其余部分结合的基团。该组合的其他成员相对于文字序列以相反的顺序与所述结合基团连接，例如，芳基烷基杂环烷基的组合是指被芳基取代的烷基取代的杂环烷基基团。当表示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能取代数的范围，即，取代一个氢直至取代基取代所有氢。术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，并且该描述包括事件或情况发生的实例和事件或情况不发生的实例。术语“取代基”表示替换母体分子上的氢原子的原子或原子团。术语“该专利技术化合物”和“本专利技术化合物”是指本文公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如可药用盐)。当本专利技术的化合物是固体时，本领域技术人员应当理解，这些化合物及其溶剂化物和盐可以以不同的固体形式存在，特别是不同的晶形，所有这些形式都在本专利技术和所述化学式的范围内。术语“可药用盐”表示在生物学上或其他方面没有不期望性质的盐。可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。术语“可药用酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，有机酸选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。术语“可药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括下述物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(h本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其可药用盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.29 CN PCT/CN2016/0876561.式(I)化合物或其可药用盐，其中X是-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-NR2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NR2-CH2-；n是0、1或2；R1各自独立地选自卤素、C1-7烷基、C2-7烯基、羟基、C1-7烷氧基、NR10R11和CONR10R11；其中C1-7烷基和C1-7烷氧基任选地被一个或多个以下基团取代：C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、NR10R11或COR9；条件是如果X是-CH＝CH-CH＝CH-，那么任选的R1在酞嗪-1-酮基的8位是氟；R2是H、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、COR9、CONR10R11或SO2-C1-7烷基；Y1是N、CH或CCH3，Y2是N或CR3；条件是Y1和Y2不都是N；R3是H、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、CONR10R11或CO-C1-7烷氧基；R4是H或C1-7烷基，其中C1-7烷基任选地被一个或多个R5取代；R5各自独立地选自羟基、C1-7烷氧基、NR12R13、COR9、CONR10R11、SO2-C1-7烷基、SO2-NR10R11、杂环烷基和杂芳基；其中C1-7烷氧基任选地被COR9或CONR10R11取代；其中杂环烷基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、氧代、COR9、C1-7烷基-COR9或NR10R11；Z1是N、CH或CO-CH3；Z2是N或CH；R6是C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、S-卤代-C1-7烷基、SF5、C3-7环烷基、杂环烷基或被C1-7烷基取代的杂环烷基；R7是H、卤素或C1-7烷基；R8是H、卤素或C1-7烷基；R9是H、C1-7烷基、羟基或C1-7烷氧基；R10是H或C1-7烷基；其中C1-7烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：羟基、C1-7烷氧基、COOH或CO-C1-7烷氧基；R11是H、C1-7烷基、CO-C1-7烷氧基或杂环烷基；其中C1-7烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：羟基、C1-7烷氧基、NH2、N(C1-7烷基)2、COOH或CO-C1-7烷氧基；或R10和R11与彼此连接的氮一起形成杂环烷基，其任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、氧代、COOH、CO-C1-7烷氧基或NH2；R12是H或C1-7烷基；其中C1-7烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：羟基、C1-7烷氧基、COOH或CO-C1-7烷氧基；R13是H、C1-7烷基、CO-C1-7烷氧基或杂环烷基，其中C1-7烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：羟基、C1-7烷氧基、NH2、N(C1-7烷基)2、COOH或CO-C1-7烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其具有式(IA)，其中Y1、Y2、Z1、Z2、n、R1、R4和R6至R8如权利要求1所述。3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其具有式(IB)，其中Y1、Y2、Z1、Z2、n、R1、R4和R6至R8如权利要求1所述。4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其具有式(IC)，其中Y1、Y2、Z1、Z2、n、R1、R4和R6至R8如权利要求1所述。5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其具有式(ID)，其中Y1、Y2、Z1、Z2、n、R1、R4和R6至R8如本文所述。6.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其具有式(IE)，其中Y1、Y2、Z1、Z2、n、R1、R4和R6至R8如本文所述。7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其具有式(IF)，其中Y1、Y2、Z1、Z2、n、R1、R2、R4和R6至R8如权利要求1所述。8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其具有式(IG)，其中Y1、Y2、Z1、Z2、n、R1、R2、R4和R6至R8如权利要求1所述。9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中n是0或1。10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R1各自独立地选自C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基和NR10R11；其中C1-7烷基任选地被一个羟基取代。11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R1各自独立地选自氟、甲基、乙基、乙烯基、羟基、甲氧基、乙氧基、NH2和CONH2；其中甲基、乙基、甲氧基和乙氧基任选地被一个下述基团取代：甲基、羟基、甲氧基、NH2或N(CH3)2。12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R2是COR9。13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中R2是H、甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-异丙基、羟基-丙基、羟基-异丁基、COH、COCH3、COOCH3、CONHCH3或SO2-CH3。14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中Y1是N或CH，条件是Y1和Y2不都是N。15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中Y2是CR3。16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中R3是H、卤素或C1-7烷基。17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R3是H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、CONHCH3或COOCH3。18.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其中R4是H或C1-7烷基，其中C1-7烷基任选地被一个R5取代。19.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中R4是H、甲基、乙基、丙基或异丁基，其中甲基、乙基、丙基和异丁基任选地被一个或两个R5取代。20.根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其中R5各自独立地选自羟基、C1-7烷氧基、NR12R13、COR9、CONR10R11、SO2-C1-7烷基、SO2-NR10R11、杂环烷基和杂芳基；其中C1-7烷氧基任选地被COR9或CONR10R11取代；其中杂环烷基和杂芳基任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、氧代、COR9、C1-7烷基-COR9和NR10R11。21.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中R5各自独立地选自羟基、甲氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)、N(CH2CH3)2、NH(CH2COOH)、NH(COO-叔丁基)、N(CH3)(CH2COOH)、N(CH2COOH)(COO-叔丁基)、NH(氧杂环丁烷基)、COOH、COOCH3、CONH2、CONH(CH3)、CONH(CH2CH2N(CH3)2、CONH(CH2CH2OH)、CONH(CH2CH2CH2OCH3)、CONH(CH(CH3)2)、CON(CH3)2、SO2-甲基、SO2-NH2、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基和咪唑基；其中甲氧基任选地被COOH、COOCH2CH3、CONH(CH3)或CON(CH3)2取代；其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基和咪唑基任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、COOH、COOCH3和COOCH2CH3。22.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中Z1是N或CH。23.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中Z2是CH。24.根据权利要求1-23任一项所述的化合物，其中R6是C1-7烷基、卤代-C1-7烷基或卤代-C1-7烷氧基。25.根据权利要求1-24任一项所述的化合物，其中R6是叔丁基、羟基-异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基-乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、氧杂环丁烷基或甲基-氧杂环丁烷基。26.根据权利要求1-25任一项所述的化合物，其中R7是H。27.根据权利要求1-26任一项所述的化合物，其中R8是H、氟或甲基。28.根据权利要求1-27任一项所述的化合物，其中R9是H、C1-7烷基或C1-7烷氧基。29.根据权利要求1-28任一项所述的化合物，其中R9是H、甲基、羟基、甲氧基或乙氧基。30.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R10是H、C1-7烷基或被一个COOH取代的C1-7烷基。31.根据权利要求1-30任一项所述的化合物，其中R10是H、甲基、乙基或CH2-COOH。32.根据权利要求1-31任一项所述的化合物，其中R11是H、C1-7烷基、被一个羟基取代的C1-7烷基、被一个C1-7烷氧基取代的C1-7烷基、被一个N(CH3)2取代的C1-7烷基、被一个COOH取代的C1-7烷基、CO-C1-7烷氧基或杂环烷基。33.根据权利要求1-32任一项所述的化合物，其中R11是H、甲基、乙基、异丙基、羟基-乙基、甲氧基-丙基、被一个N(CH3)2取代的乙基、CH2-COOH、CO-叔丁氧基或氧杂环丁烷基。34.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R10和R11与彼此连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基或吡咯烷基，其各自任选地被一个或两个以下基团取代：卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、氧代、COOH、CO-C1-7烷氧基或NH2。35.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R10和R11与彼此连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基或吡咯烷基，其各自任选地被一个或两个以下基团取代：甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、COOH、CO-甲氧基或CO-乙氧基。36.根据权利要求1-35任一项所述的化合物，其中R12是H、C1-7烷基或被一个COOH取代的烷基。37.根据权利要求1-36任一项所述的化合物，其中R13是H、C1-7烷基、被一个COOH取代的C1-7烷基、CO-C1-7烷氧基或杂环烷基。38.根据权利要求1-37任一项所述的化合物，其选自下述化合物及其可药用盐：4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-酮；4-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)氨基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-酮；2-[2-氧代-3-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]-1-吡啶基]乙酸甲酯；2,2-二甲基-3-[2-氧代-3-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]-1-吡啶基]丙酸甲酯；2-[2-[2-氧代-3-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]-1-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯；(2R)-1-[2-[2-氧代-3-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]-1-吡啶基]乙基]吡咯烷-2-甲酸甲酯；4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-2-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-酮；2-(6-叔丁基-3-吡啶基)-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]酞嗪-1-酮；2-(2-叔丁基嘧啶-5-基)-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]酞嗪-1-酮；2-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]酞嗪-1-酮；4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-2-[4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基]酞嗪-1-酮；2-(4-环丙基苯基)-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]酞嗪-1-酮；2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]酞嗪-1-酮；2-(4-叔丁基苯基)-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]酞嗪-1-酮；2-(4-叔丁基苯基)-4-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)氨基]酞嗪-1-酮；7-甲氧基-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-酮；8-氟-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-酮；5-氟-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-酮；5-甲氧基-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-酮；2-(4-叔丁基苯基)-7-乙基-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]酞嗪-1-酮；4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-酮；4-[(1-甲基-6-氧代-嘧啶-5-基)氨基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-酮；1-甲基-6-氧代-5-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-基]氨基]吡啶-3-甲酸甲酯；2-[2-氧代-3-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-基]氨基]-1-吡啶基]乙酸甲酯；4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-酮；2-(6-叔丁基-3-吡啶基)-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-酮；2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-酮；1-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[(2,6-二甲基-3-氧代-哒嗪-4-基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[(1-甲基-6-氧代-嘧啶-5-基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[(5-氟-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[(1,5-二甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[(5-氯-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[[1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[(5-乙基-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[(5-异丙基-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；4-[5-氯-2-氧代-3-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基]氨基]-1-吡啶基]丁酸甲酯；4-[2-氧代-3-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基]氨基]-1-吡啶基]丁酸甲酯；2-[2-[2-氧代-3-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基]氨基]-1-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯；1-[[1-(2-咪唑-1-基乙基)-2-氧代-3-吡啶基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；4-[2-[2-氧代-3-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基]氨基]-1-吡啶基]乙基]吗啉-2-甲酸乙酯；1-[[1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；2-[叔丁氧基羰基-[2-[2-氧代-3-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基]氨基]-1-吡啶基]乙基]氨基]乙酸；1-[[1-(3-吗啉代丙基)-2-氧代-3-吡啶基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；N-[2-[2-氧代-3-[[4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基]氨基]-1-吡啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯；1-[[1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[[1-(2-羟基乙基)-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[[1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[[1-(3-羟基丙基)-2-氧代-3-吡啶基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[[1-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[[6-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)嘧啶-5-基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；3-(4-叔丁基-2-氟-苯基)-1-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；3-(6-乙氧基-3-吡啶基)-1-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[(5-氟-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；3-(6-叔丁基-3-吡啶基)-1-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；1-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-4-酮；6,6-二甲基-1-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,7...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·G·卡明，林宪峰，刘海侠，I·纳杰拉，仇宗兴，V·桑德兰，唐国志，吴国龙，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH