用于治疗纤维化的WNT抑制剂制造技术

本公开涉及式(I)的Wingless型(wnt)抑制剂，其用于治疗纤维化和一些纤维化介导的障碍，例如皮肤僵硬综合征及系统性硬化病。本公开还提供了用于治疗纤维化的方法，用于治疗纤维化的包含式(I)的wnt抑制剂和第二活性成分的药物组合，以及式(I)的wnt抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗纤维化和纤维化介导的障碍的药物中的用途。

WNT inhibitors for the treatment of fibrosis

The present disclosure relates to Wingless type (wnt) inhibitors of type (I) for the treatment of fibrosis and some fibrosis-mediated disorders, such as skin stiffness syndrome and systemic sclerosis. The present disclosure also provides methods for the treatment of fibrosis, a combination of Wnt inhibitors containing formula (I) and second active ingredients for the treatment of fibrosis, and the use of Wnt inhibitors of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts for the preparation of drugs for the treatment of fibrosis and fibrosis-mediated disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗纤维化的WNT抑制剂
本公开涉及药学领域，特别涉及用于特定适应证的wnt抑制剂。特别地，本公开涉及用于治疗疾病的式(I)的wnt抑制剂，涉及施用式(I)的wnt抑制剂的用于治疗疾病的方法，包含式(I)的wnt抑制剂和第二活性成分的药物组合，以及式(I)的wnt抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。公开背景Wnt(无翅)家族是一组在胚胎发生期间调节细胞与细胞相互作用并且涉及致癌、老化和纤维化的高度保守分泌蛋白质。在30年前，wnt基因经鉴别为鼠类乳房肿瘤中的癌基因，并且经证实是许多研究中的关键癌基因途径。Wnt基因家族编码与Int1/Wnt1原癌基因和无翅果蝇(“Wg”)(果蝇Wnt1同系物)有关的一大类分泌蛋白质(Cadigan等人，Genes&Development1997，11，3286-3305)。Wnt在多种组织和器官中表达并且在许多发育过程(包括果蝇的分节运动；秀丽隐杆线虫(C.elegans)的内胚层发育；以及哺乳动物肢体极性的建立、神经脊分化、肾形态发生、性别决定和脑发育)中起主要作用(Parr等人，Curr.OpinionGenetics&Devel.1994，4，523-528)。Wnt途径是动物发育中(包括在胚胎发生期间和成熟生物体中)的主要调节器(Eastman等人，Curr.Opin.CellBiol.1999，11，233-240；Peifer等人，Science2000，287，1606-1609)。Wnt信号是由七种跨膜结构域受体的Frizzled(“Fzd”)家族转导(Bhanot等人，Nature1996，382，225-230)。Wnt配体结合Fzd，并且如此一来，活化细胞质蛋白Dishevelled(人和小鼠中的Dvl-1、2和3)(Boutros等人，Mech.Dev.1999，83，27-37)和磷酸化LRP5/6。由此产生信号，该信号防止Armadillo/β-连环蛋白的磷酸化和降解，继而使得β-连环蛋白稳定(Perrimon等人，Cell1994，76，781-784)。这种稳定是通过Dvl与轴蛋白(Zeng等人，Cell1997，90:181-192)(使得多种蛋白质在一起的支架蛋白(包括GSK3、APC、CK1和β-连环蛋白))关联，以形成β-连环蛋白破坏复合物而引起。纤维增殖性响应是在损伤后正常伤口愈合的必要部分。然而，这种响应的不受控制地持续可以导致胞外基质过度沉积，而最终导致纤维化，丧失器官功能。纤维化(过量的纤维化或疤痕组织的形成)是常见的医药病理学问题。疤痕组织阻塞动脉，使关节无法活动并且损坏内部器官，破坏身体维持生命机能的能力。纤维化可以在手术后呈粘附、瘢痕疙瘩肿瘤或肥大性(极重度)结疤形式。在重度烧伤、创伤或骨科损伤后，纤维化引起挛缩及关节脱位；其可以发生在任何器官中，是许多疾病状态，例如肝炎(肝硬化)、高血压(心力衰竭)、肺结核(肺纤维化)、硬皮病(纤维化皮肤和内脏器官)、糖尿病(肾病)和动脉粥样硬化(纤维化血管)的后遗症。纤维化生长还可以增殖并且甚至在初始损伤愈合后侵袭其周围的健康组织。在大多数情况中，纤维化是反应性过程，并且几个不同因素可以明显地调节该途径，从而导致组织纤维化。此类因素包括早期炎性响应、局部纤维母细胞细胞群的增多、纤维母细胞合成功能的调节和胶原生物合成和降解的调节改变。纤维化是许多慢性炎性疾病的最终的常见病理学结果。纤维化是通过纤维结缔组织(胞外基质(ECM)的组分，例如胶原和纤连蛋白)过度累积于炎性或受损组织中及其周围来定义，其可以导致永久疤痕、器官功能障碍和最终死亡，例如在晚期肝病、肾病、特发性肺纤维化和心力衰竭中可见。纤维化还是许多慢性自身免疫疾病(包括硬皮病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、骨髓纤维化和系统性红斑狼疮)的主要病理学特征。纤维化还会影响肿瘤侵袭和转移、慢性移植排斥和许多进行性肌病的发病机制。纤维化在其临床及自体免疫表现中具有高度异质性(例如，特发性肺纤维化、皮肤僵硬综合征、系统性硬化病)，其需要个体化治疗。在1971年，由Esterly和McKusick(Esterly等人，Pediatrics1971，47，360-369)首先描述，皮肤僵硬综合征(SSS)是与皮肤的显著硬皮病样变化有关的罕见先天性病症并且其特征在于通常遍及整个身体的硬厚皮肤，其限制关节活动度并且引起屈曲挛缩。其它偶然发现包括局部脂质营养不良和肌肉无力。原纤维蛋白-1基因的结构域特异性突变和随后的微原纤维装配和微原纤维-整合蛋白相互作用的干扰通过使TGF-β信号传导失调部分地造成皮肤僵硬综合征的发病机制(Loeys等人，ScienceTrans.Med.2010，2，1-10)。系统性硬化病(SSc)是硬皮病的常见并且病因不明的形式。在美国，SSc例如在每5,000个个体中影响约1个。家族性复发极为罕见，并且引起的基因尚未被鉴定出来。虽然SSc中纤维化的发作通常与自身抗体的产生相关联，其是造成疾病致病机制还是仅仅用作疾病标志物仍存在争议，并且抗体诱导的机制在很大程度上是未知的。皮肤和内脏器官的纤维化是系统性硬化病(SSc)的关键特征。由于纤维化可以破坏生理组织架构并且导致器官衰竭，所以其引起患有系统性硬化病(SSc)的患者的许多致病率和死亡率。特别地，系统性硬化病(SSc)是影响皮肤和几个内脏器官(例如肺、心脏、胃肠道和肾)的原型特发性全身性纤维化疾病。类似于其它纤维化疾病，受影响器官的衰竭是常见的并且导致高致病率和显著增加的死亡率。近年来，进行针对啮齿动物的一些初步研究以便理解疾病途径。在本文中，可获得反映致病机制并且模拟SSc的复杂疾病过程的适合的体内模型。几个鼠科动物和鸟类模型可用于研究疾病的不同方面。博来霉素诱导的皮肤纤维化模型被广泛用于SSc研究中(BeyerC.等人，ArthritisandRheumatism.2010，62，2831-2844)。博来霉素诱导的皮肤纤维化模型模拟通常在疾病过程中早期出现的SSc的炎性变化。博来霉素治疗诱导产生活性氧类别，对内皮细胞及其它细胞类型造成损伤，并且导致粘附分子表达。其吸引白细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞，它们均浸润至损伤皮肤中并且活化残留纤维母细胞。然后，活化的纤维母细胞产生并且释放大量的ECM，其导致博来霉素注射部位出现皮肤纤维化。可以使用的另一模型为TSK-1和TSK-2小鼠模型(BeyerC.等人，ArthritisandRheumatism2010，62，2831-2844)。在TSK-1小鼠中，原纤维蛋白1基因(Fbn1)的串联重复导致特征性表现型和皮肤紧致(SiracusaL.D.等人，GenomeRes.1996，6，300-313)。可以通过某些参数(例如胶原水平(AvouacJ.等人，Arthritisandrheumatism2012，64，5，1642-1652)、羟基脯氨酸含量(WoessnerJ.F.，Arch.Biochem.Biophys.1961，93，440-447)、肌纤维母细胞计数(AkhmetshinaA.等人，Arthri本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的wnt抑制剂或其药学上可接受的盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.22 US 62/353,0981.式(I)的wnt抑制剂或其药学上可接受的盐其中R1是并且R2是CH3或F，其用于治疗纤维化。2.治疗纤维化的方法，该方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的wnt抑制剂。3.权利要求1的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或权利要求2的用于治疗纤维化的方法，其中式(I)化合物选自N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2’-氟-3-甲基-2,4’-联吡啶-5-基)乙酰胺和2-(2’,3-二甲基-2,4’-联吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，或其药学上可接受的盐。4.权利要求1或3的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或权利要求2或3的用于治疗纤维化的方法，其中确定纤维化的逆转。5.权利要求1、3或4任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或权利要求2-4任一项的用于治疗纤维化的方法，其中纤维化选自皮肤纤维化、特发性纤维化、肺纤维化、肾间质纤维化、肝纤维化、硬皮病、系统性硬化病、皮肤僵硬综合征和特发性肺纤维化。6.权利要求1或3-5任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或权利要求2-5任一项的用于治疗纤维化的方法，其中纤维化是系统性硬化病。7.权利要求1或3-5任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或权利要求2-5任一项的用于治疗纤维化的方法，其中纤维化是皮肤僵硬综合征。8.权利要求1或3-7任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或权利要求2-7任一项的用于治疗纤维化的方法，其中将治疗有效量的所述wnt抑制剂施用于有此需要的个体。9.权利要求1或3-8任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或权利要求2至8任一项的用于治疗纤维化的方法，其中所述wnt抑制剂以治疗周期施用，该治疗周期包括至多2个月、优选至多1个月、优选至多5周、优选至多3周的施用期，接着是休息期。10.权利要求9的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或用于治疗纤维化的方法，其中休息期是至少一周至3个月，优选休息期是1至4周长。11.权利要求9或10的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或用于治疗纤维化的方法，其中所述wnt抑制剂以治疗周期施用，该治疗周期包括至多1个月的施用期。12.权利要求9-11任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或用于治疗纤维化的方法，其中所述wnt抑制剂以治疗周期施用，该治疗周期包括至多5周的施用期。13.权利要求9-12任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或用于治疗纤维化的方法，其中所述wnt抑制剂以治疗周期施用，该治疗周期包括至多3周的施用期。14.权利要求9-13任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或用于治疗纤维化的方法，其中休息期是4周。15.权利要求1或3-14任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或权利要求2至14任一项的用于治疗纤维化的方法，其中wnt抑制剂是N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2’-氟-3-甲基-2,4’-联吡啶-5-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐并且以40至80mg/天的剂量施用。16.权利要求1或3-14任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或权利要求2至14任一项的用于治疗纤维化的方法，其中所述wnt抑制剂是2-(2’,3-二甲基-2,4’-联吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐并且以5至50mg/天的剂量施用。17.权利要求1或3-16任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或权利要求2至16任一项的用于治疗纤维化的方法，其中所述wnt抑制剂或其药学上可接受的盐作为单一活性成分施用。18.权利要求1或3-17任一项的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或权利要求2至17任一项的用于治疗纤维化的方法，其中所述wnt抑制剂或其药学上可接受的盐与第二活性成分组合施用。19.权利要求18的用于治疗纤维化的式(I)的wnt抑制剂或用于治疗纤维化的方法，其中第二活性成分是TGFβ信号传导途径...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·哈瑞斯，P·盖尔格利，刘峻，E·斯文森，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH