CBP/EP300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途制造技术

本申请涉及式(I)和式(II)化合物及其盐及其组合物和用途，其中式(I)的R

Heterocyclic Inhibitors of CBP/EP300 and Their Applications in Cancer Therapy

The present application relates to compounds of Formula (I) and Formula (II) and their salts and their compositions and uses, of which R of Formula (I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CBP/EP300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途本申请要求2016年5月24日提交的国际专利申请PCT/CN2016/083124的优先权。通过引用将国际专利申请PCT/CN2016/083124的全部内容并入本申请。
本申请涉及可用作CBP/EP300抑制剂的化合物及使用此类抑制剂治疗癌症的方法。
技术介绍
染色质是构成染色体的DNA和蛋白质的复杂组合。其在真核细胞的核中被发现且分为异染色质(浓缩)和常染色质(延展)形式。染色质的主要组分是DNA和蛋白质。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，其作为DNA缠绕的线轴。染色质的功能是将DNA包装到较小的体积中以适应细胞、强化DNA以允许有丝分裂和减数分裂并作为控制表达和DNA复制的机制。染色质结构受控于对组蛋白、特别是组蛋白H3和H4且最常为延伸超出核心核小体结构的“组蛋白尾部”进行的一系列翻译后修饰。组蛋白尾部易于发生蛋白质-蛋白质相互作用且也是组蛋白中最易于发生翻译后修饰的部分。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。这些后生标志物被以下特异性酶所写入和消除，所述特异性酶将标签置于组蛋白尾部的特定残基上，从而形成后生密码，其然后由细胞解释以对染色质结构进行基因特异性调节并由此转录。在所有类别的蛋白质中，组蛋白是最易于发生翻译后修饰的。组蛋白修饰是动态的，这是因为其可响应于特定的刺激而被添加或去除且这些修饰既引导染色质发生结构变化，又引导基因转录发生改变。不同类别的酶即组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰基酶(HDAC)使特定的组蛋白赖氨酸残基发生乙酰化或去乙酰化(StruhlK.,GenesDev.,1989,12,5,599-606)。长度为约110个氨基酸的布罗莫结构域在大量染色质相关蛋白质中被发现且已在约70种常常与其它蛋白质基序相邻的人类蛋白质中被鉴定(JeanmouginF.等人,TrendsBiochem.Sci.,1997,22,5,151-153；和TamkunJ.W.等人,Cell,1992,7,3,561-572)。布罗莫结构域与经修饰的组蛋白之间的相互作用可能是引起染色质结构变化和基因调节的重要机制。含有布罗莫结构域的蛋白质已参与疾病过程，包括癌症、炎症和病毒复制。参见例如Prinjha等人,TrendsPharm.Sci.,33(3):146-153(2012)和Muller等人,ExpertRev.,13(29):1-20(2011年9月)。细胞型特异性和适当的组织功能性需要对密切受其环境影响的不同转录程序进行严格的控制。该转录稳态的改变与多种疾病状态直接相关，最明显为癌症、免疫性炎症、神经病症和代谢疾病。布罗莫结构域位于对独特的疾病相关转录途径进行控制的关键染色质修饰复合物中。观察结果强调了含有布罗莫结构域的蛋白质中的突变与癌症及免疫和神经功能障碍相关。因此，在特异性家族中选择性抑制布罗莫结构域例如选择性抑制CBP/EP300的布罗莫结构域，这提供了作为人类功能障碍的新颖治疗剂的各种机会。需要对癌症、免疫病症和其它CBP/EP300布罗莫结构域相关疾病的治疗。
技术实现思路
式(I)或式(II)化合物一个方面为式(I)或式(II)化合物或其盐：其中R1为氢、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元碳环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元碳环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个R2独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rt)2、-CN、-C(O)-N(Rt)2、-O-Rt、-O-C(O)-Rt、-C(O)-Rtt和-C(O)-O-Rt，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选取代有一个或多个卤素；R3为3-12元碳环或3-12元杂环，其中R3的每个3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Ru；Y为O或N(Rc)；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；环A为稠合环，其选自苯并和6元杂环；每个R4独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rx和-C(O)-O-Rw，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选取代有一个或多个氧代或卤素；每个R5独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rx和-C(O)-O-Rw，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选取代有一个或多个氧代或卤素；R6为-N(Rz)-C(O)-Rx、3-12元碳环或3-12元杂环，其中R6的每个3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rx；X为N或C(R7)；R7为H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个Ra和Rb独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基、3-12元杂环基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；或Ra和Rb与和它们连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；Rc为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个Rt独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基、3-12元杂环基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；或两个Rt与和它们连接的氮一起形成3-12元杂环基，所述3-12元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个Ru独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基、3-12元杂环基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rv)2、-CN、-C(O)-N(Rv)2、-S(O)-N(Rv)2、-S(O)2-N(Rv)2、-O-Rv、-S-Rv、-O-C(O)-Rv、-O-C(O)-O-Rv、-C(O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)或式(II)化合物或其盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.24 CN PCT/CN2016/0831241.式(I)或式(II)化合物或其盐：其中R1为氢、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元碳环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元碳环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个R2独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rt)2、-CN、-C(O)-N(Rt)2、-O-Rt、-O-C(O)-Rt、-C(O)-Rtt和-C(O)-O-Rt，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选取代有一个或多个卤素；R3为3-12元碳环或3-12元杂环，其中R3的每个3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Ru；Y为O或N(Rc)；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；环A为稠合环，其选自苯并和6元杂环；每个R4独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rx和-C(O)-O-Rw，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选取代有一个或多个氧代或卤素；每个R5独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rx和-C(O)-O-Rw，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选取代有一个或多个氧代或卤素；R6为-N(Rz)-C(O)-Rx、3-12元碳环或3-12元杂环，其中R6的每个3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rx；X为N或C(R7)；R7为H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个Ra和Rb独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基、3-12元杂环基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；或Ra和Rb与和它们连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；Rc为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个Rt独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基、3-12元杂环基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；或两个Rt与和它们连接的氮一起形成3-12元杂环基，所述3-12元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个Ru独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基、3-12元杂环基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rv)2、-CN、-C(O)-N(Rv)2、-S(O)-N(Rv)2、-S(O)2-N(Rv)2、-O-Rv、-S-Rv、-O-C(O)-Rv、-O-C(O)-O-Rv、-C(O)-Rv、-C(O)-O-Rv、-S(O)-Rv、-S(O)2-Rv、-O-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-ORv、-N(Rv)-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)2-Rv、-N(Rv)-S(O)-N(Rv)2和-N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基、3-12元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-NO2、-N(Rv)2、-CN、-C(O)-N(Rv)2、-S(O)-N(Rv)2、-S(O)2-N(Rv)2、-O-Rv、-S-Rv、-O-C(O)-Rv、-C(O)-Rv、-C(O)-O-Rv、-S(O)-Rv、-S(O)2-Rv、-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)2-Rv、3-12元碳环和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个Rv独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基、3-12元杂环基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；或两个Rw与和它们连接的氮一起形成3-12元杂环基，所述3-12元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个Rw独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基、3-12元杂环基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；或两个Rt与和它们连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个Rx独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基、3-12元杂环基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Ry)2、-CN、-C(O)-N(Ry)2、-S(O)-N(Ry)2、-S(O)2-N(Ry)2、-O-Ry、-S-Ry、-O-C(O)-Ry、-O-C(O)-O-Ry、-C(O)-Ry、-C(O)-O-Ry、-S(O)-Ry、-S(O)2-Ry、-O-C(O)-N(Ry)2、-N(Ry)-C(O)-ORy、-N(Ry)-C(O)-N(Ry)2、-N(Ry)-C(O)-Ry、-N(Ry)-S(O)-Ry、-N(Ry)-S(O)2-Ry、-N(Ry)-S(O)-N(Ry)2和-N(Ry)-S(O)2-N(Ry)2，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-NO2、-N(Ry)2、-CN、-C(O)-N(Ry)2、-S(O)-N(Ry)2、-S(O)2-N(Ry)2、-O-Ry、-S-Ry、-O-C(O)-Ry、-C(O)-Ry、-C(O)-O-Ry、-S(O)-Ry、-S(O)2-Ry、-C(O)-N(Ry)2、-N(Ry)-C(O)-Ry、-N(Ry)-S(O)-Ry、-N(Ry)-S(O)2-Ry、3-12元碳环和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团；每个Ry独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、3-12...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·西尔，S·布朗纳，F·A·罗梅罗，S·马格努森，V·HW·徐，J·瓦伊，K·W·赖，F·王，
申请(专利权)人：基因泰克公司，星座制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US