一种多功能纳米药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于纳米生物医药领域，具体涉及一种多功能纳米药物组合物及其制备方法。所述药物组合物包括载体和负载在所述载体上的活性成分，所述载体为HPMA‑NAS‑PLA聚合物，所述活性成分为疏水性药物；所述载体由丙烯酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯NAS连接聚N‑2‑羟丙基甲基丙烯酰胺HMPA和聚乳酸PLA得到。本发明专利技术提供的多功能纳米药物组合物，可以携载亲疏水药物，尤其是对疏水药载药量高。通过纳米沉淀法制备，得到的药物组合物尺寸为纳米级，且分布窄。此外，载体共聚物上含有的N‑羟基琥珀酰亚胺基团，可与含有氨基的材料共价连接，具有携带基因药物的潜力。因此具有良好的化疗与基因治疗联用前景。

A multifunctional nano-pharmaceutical composition and its preparation method

The invention belongs to the field of nano-biomedicine, in particular to a multifunctional nano-pharmaceutical composition and a preparation method thereof. The pharmaceutical composition comprises a carrier and an active ingredient loaded on the carrier, which is a HPMA NAS PLA polymer and the active ingredient is a hydrophobic drug. The carrier is obtained by connecting polyN 2 hydroxypropyl methacrylamide HMPA and polylactic acid PLA with NAS of N hydroxy succinimide ester. The multifunctional nanomedicine composition provided by the invention can carry hydrophobic and hydrophobic drugs, especially high drug loading for hydrophobic drugs. Drug compositions prepared by nano-precipitation method are nano-sized and narrowly distributed. In addition, the N hydroxy succinimide group contained in the carrier copolymer can be covalently linked with the material containing amino group, which has the potential to carry gene drugs. Therefore, it has good prospects for combination of chemotherapy and gene therapy.

【技术实现步骤摘要】
一种多功能纳米药物组合物及其制备方法
本专利技术属于纳米生物医药领域，具体涉及一种多功能纳米药物组合物及其制备方法。
技术介绍
纳米载药体系是利用1-1000nm之间粒径的纳米粒子作为载体，对不同种类(亲疏水)药物实现共同输送和缓释控释。纳米载药系统由于其本身具备的特性，如改善传统药物在溶解度、药代动力学及靶向性等方面的不足，实现药物的被动或主动靶向运输，以及各种敏感条件下触发药物释放，从而大大增强治疗效果。因而具有广阔的应用前景。纳米载药系统可以利用自身特殊的结构及性能特征，克服传统化疗药物中很多难以解决的问题。纳米载药系统与其他药物载体相比，具有以下优势：(1)克服多药耐药性：粒径大于500nm的粒子主要通过依赖能量的内吞途径进入细胞；粒径在200-500nm之间的颗粒主要是以依赖caveolae(小窝、小凹等)介导的内吞作用进入细胞；粒径在100-200nm之间的纳米颗粒主要依靠clathrin(网格蛋白)介导的吞噬作用进入细胞。这种进入方式可以克服细胞膜表面蛋白(如P-糖蛋白)泵对胞内药物的外排作用，降低肿瘤细胞的MDR效应；(2)提高药物靶向性：化疗药物分布在正常组织时，会对组织产生毒副作用，限制了给药剂量；但给药剂量少又会使肿瘤组织中药物浓度过低，达不到预期治疗效果。纳米载体系统比表面积大，功能基团多，对其进行表面改性或修饰可提高对肿瘤组织或细胞的靶向性，高效地将药物输送到需要治疗病灶部位；(3)提高生物相容性：药物通过血液循环进入机体后，一部分因为外渗或肾脏清除作用排出体外，药物浓度降低，治疗效果减弱；为达到治疗目的，通常需提高给药剂量或采取连续滴注的方式给药，大大提高了治疗成本。而纳米载药系统可以通过调节载体理化特征(如材料结构、粒径大小、电荷强度等)，尽可能减少机体对药物的清除作用，延长药物在循环系统中的稳定时间，提高药效；(4)提高疏水药物溶解度：某些药物(如紫杉醇、姜黄素)含有大量亲脂基团，在水中溶解度低，很难制备出合适的给药剂型。以两亲性材料聚乙二醇聚乳酸(PEG-PLA)嵌段共聚物为载体制备出的纳米粒子，既能提供亲水环境，又能提供疏水环境，与药物分子结合后可以很大程度上提高了疏水药物在水中的溶解度以及体内药物浓度，极大地增强了化疗药物的治疗效果。
技术实现思路
针对现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种多功能纳米药物组合物及其制备方法。实现本专利技术目的技术方案如下：一种多功能纳米药物组合物，包括载体和负载在所述载体上的活性成分，其中，所述载体为HPMA-NAS-PLA聚合物，活性成分为疏水性药物；所述载体和负载在该载体上的活性成分形成纳米颗粒；其中所述载体由丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯NAS连接聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺HMPA和聚乳酸PLA得到。优选地，所述纳米颗粒尺寸为50-1000nm；优选地，所述纳米颗粒尺寸为50-300nm。本专利技术所述的纳米药物组合物中，所述载体与所述疏水性药物的质量比为(20-150):1；优选为(30-60)：1；最佳质量比为50:1。本专利技术所述的纳米药物组合物，所述的疏水性药物为紫杉醇。关于所述载体：具体地，所述的聚HPMA-NAS-PLA两亲性嵌段共聚物由丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯NAS连接聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺HMPA和聚乳酸PLA得到。具体地，所述聚合物结构中：NAS与HPMA之间以碳碳双键连接，PLA利用其-OH接枝共聚在HPMA上。其中，在所述HPMA-NAS-PLA聚合物中，N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和丙交酯的摩尔比为(4-8)：(1-2)；优选地，m与n的比例为(4-5)：1；更优选4:1。在上述比例下，所得到的产物稳定性和产率最佳，显著胜于其他比例。本专利技术所述的聚合物，重均分子量为8000-10000Da，此种聚合物具有良好的溶解性和稳定性。优选地，所述聚合物中，所述丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯连接的聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰(HPMA-NAS)与丙交酯(LA)的质量比为1:(20-80)。优选地，本专利技术所述的载体由以下方法制备而得：将N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯聚合后得到HPMA-NAS聚合物，再将LA(丙交酯)与所述HPMA-NAS聚合物聚合得到HPMA-NAS-PLA聚合物。优选地，以摩尔比计，所述N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯NAS的摩尔比为(16-32)：1；和/或，所述丙交酯与所述HPMA-NAS聚合物的摩尔比为(4-8)：1。或，以质量比计，所述N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯NAS的质量比为(260-300)：(4-5)；和/或，所述丙交酯与HPMA-NAS聚合物的质量比为(50-70)：1；更优选地，所述丙交酯与所述HPMA-NAS聚合物的质量比为60：1。在体系中，需保持反应物之间合适的浓度比，有助于反应的发生和正向进行。作为更优选地，所述N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺在反应体系中的浓度为0.1-0.2g/mL；所述丙交酯在反应体系中的浓度为1-2g/mL。具体地，包括如下步骤：(1)N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和NAS在链引发剂作用下进行聚合反应，沉淀得到HPMA-NAS聚合物；(2)在有机胺作用下，LA与步骤(1)所得HPMA-NAS聚合物经聚合反应得HPMA-NAS-PLA聚合物。步骤(1)中：所述链引发剂优选地选自偶氮二异丁酸二甲酯AIBME、偶氮二异丁腈AIBN中的一种，更优选偶氮二异丁酸二甲酯。选用偶氮二异丁酸二甲酯作为链引发剂可高效引发反应，且无毒害，更适宜工业生产。更优选地，所述链引发剂的用量为5-10mM。以沉淀剂进行所述沉淀，所述沉淀剂为醇醚混合物；优选为甲醇和乙醚的混合物(优选甲醇/乙醚＝1/8)。专利技术人曾尝试过多种不同的常规沉淀剂，均未得到良好的技术效果(如使用冰水混合物沉淀得到的产物状态为油状液体，无法满足生产需求)；经过大量研究意外地发现沉淀剂为醇醚混合物时可具有预期之外的优秀技术效果，特别是当甲醇/乙醚＝1/8时，效果格外突出。所述聚合反应的反应温度为50-60℃，反应时间为20-25小时。步骤(2)中：所述有机胺优选为三乙胺。优选地，所述HPMA-NAS聚合物与所述有机胺的质量体积比为(0.2-1)g/1mL；更优选(0.2-0.5)g/1mL。本步骤中，以沉淀剂进行沉淀，所述沉淀剂为0℃的三次水。以0℃的三次水作为沉淀剂可使高温(95℃)的反应产物达到瞬间降温度，且不引入新的杂质，得到的反应产物的纯度得以提高。本步骤中，所述反应的反应温度为90-98℃(优选95℃)，反应时间12小时；优选反应时在氮气保护下进行。本专利技术所述的制备方法，步骤(a)与步骤(b)均在有机溶剂的体系中进行，所述有机溶剂优选均为无水二甲基亚砜。以无水二甲基亚砜作溶剂，保证了该化学反应可以在严格无水的条件下进行；溶解性更高，反应更为彻底；沸点高、稳定性好。且针对反应温度等其他反应条件更可有利于反应的正向进行。本领域技术人员可以理解，以上制备过程中，还可包括将沉淀得到的产物用三次水洗多次(如三次)，水洗完成后，将其放入真空干燥箱中烘干的步骤。一种多功能纳米药物组合物，包括载体和负载在该载体上的活性成分，其中，所述载体为丙烯酸N-羟基琥珀酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳米药物组合物，包括载体和负载在所述载体上的活性成分，其特征在于，所述载体为HPMA‑NAS‑PLA聚合物，所述活性成分为疏水性药物；所述载体由丙烯酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯NAS连接聚N‑2‑羟丙基甲基丙烯酰胺HMPA和聚乳酸PLA得到。

【技术特征摘要】
1.一种纳米药物组合物，包括载体和负载在所述载体上的活性成分，其特征在于，所述载体为HPMA-NAS-PLA聚合物，所述活性成分为疏水性药物；所述载体由丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯NAS连接聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺HMPA和聚乳酸PLA得到。2.根据权利要求1所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述纳米颗粒尺寸为50-1000nm；优选地，所述纳米颗粒尺寸为50-300nm。3.根据权利要求1或2所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述载体与所述疏水性药物的质量比为(20-150):1；优选为(30-60)：1；更优选为50:1。4.根据权利要求1-3任一项所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述的疏水性药物为紫杉醇。5.根据权利要求1-4任一项所述的纳米药物组合物，其特征在于，在所述HPMA-NAS-PLA聚合物中，N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和丙交酯的摩尔比为(4-8)：(1-2)。6.根据权利要求1-5任一项所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述HPMA-NAS-PLA聚合物的重均分子量为8000-10000Da。7.根据权利要求1-6任一项所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述聚合物中，所述丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯连接的聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰与丙交酯的质量比为1:(20-80)；优选1：(50-70)；更优选1:60。8.根据权利要求1-7任一项所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述聚合物由以下方法制备而得：(1)将N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：聂广军，吴雁，陈龙，朱瑾，覃好，覃钰婷，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京,11