【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于偶联药物，具体涉及一种靶向stat3蛋白的偶联药物及其应用。
技术介绍
1、stat3蛋白广泛存在于各类细胞和组织中，能够被多种细胞因子激活，在正常生理状态下，stat3的活化快速而短暂，但在多种肿瘤细胞中，stat3则被持续性激活并呈高表达水平，与肿瘤的发生发展密切相关。stat3控制着细胞周期进程和抗细胞凋亡，与多种人类癌症的发展和不良预后有关。因此，stat3蛋白已成为具有吸引力的癌症治疗靶点，开发抑制剂作为stat3蛋白相关的疾病治疗成为重要的药物研究方向。
2、近年来活体自组装的理念是医学界研究的热点，通过模块化的设计可以实现细胞穿透和高效靶向肿瘤细胞stat3蛋白的功能。分子中的靶向识别多肽可以靶向肿瘤细胞。接着，药物在肿瘤细胞内经连接链断裂后可以释放出来。由于组装增强同源靶向效应的存在，药物在stat3蛋白表面组装，增加了相互作用的面积和靶向亲和力。最后，stat3蛋白被抑制了磷酸化及进入细胞核发挥下游的生物学功能，实现了肿瘤治疗。
3、目前针对stat3蛋白设计的抑制剂包括多肽、肽模拟物和寡核苷酸等，尽管它们提出了阻断stat3的可行策略，但这些方法存在许多挑战，例如亲和力低和细胞渗透性差等问题。因此，设计细胞穿透性好，高特异性结合stat3蛋白的靶向抑制剂是急需解决的问题。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种靶向stat3蛋白的偶联药物及其应用。
2、为达此目的，本专利技术采用以下技
3、第一方面，本专利技术提供一种靶向stat3蛋白的偶联药物，所述靶向stat3蛋白的偶联药物包括依次通过共价键连接的靶向识别多肽、连接子和多肽药物；
4、所述多肽药物的序列来自于stat3蛋白结构域，选自val-val-val-ile-ser-as n-ile、phe-ser-phe-trp-val-trp-leu、tyr-ile-met-gly-phe-ile、val-thr-phe-thr-tr p-val或cys-phe-ser-phe-trp-val-trp-leu中的任意一种或至少两种的组合。
5、本专利技术所述靶向stat3蛋白的偶联药物首先将靶向识别多肽与药物通过连接链偶联，通过靶向识别多肽进入肿瘤细胞；其次，在细胞内连接链被肿瘤细胞内过表达的物质断裂，释放药物；最后，药物原位组装实现stat3蛋白的识别及功能抑制，能更有效地杀伤肿瘤细胞。
6、优选地，所述靶向识别多肽的多肽序列选自crgd，ala-arg-ser-gly-leu、arg-gly-asp-leu-ala-thr-leu-arg-gln-leu、gly-gly-val-ser-cys-met-gln-thr-se r-pro-val-cys-glu-asn-asn-leu或ala-asp-asp-gln-asn-pro-trp-arg-ala-tyr-leu-asp-leu-leu-phe-pro-thr-asp-thr-leu-leu-leu-asp-leu-leu-trp-cys-gly-met中的任意一种或至少两种的组合；
7、优选为ala-asp-asp-gln-asn-pro-trp-arg-ala-tyr-leu-asp-leu-leu-phe-pro-thr-asp-thr-leu-leu-leu-asp-leu-leu-trp-cys-gly-met。
8、优选地，所述连接子包括可裂解连接子和不可裂解连接子中的任意一种；优选为可裂解连接子。
9、优选地，所述可裂解连接子选自谷胱甘肽响应型二硫键或胞内酶的底物序列中的任意一种。
10、优选地，所述胞内酶的底物序列选自caspase-3响应序列val-asp-glu-val-asp-thr-lys或furin响应序列arg-val-arg-arg中的任意一种。
11、优选地，所述靶向stat3蛋白的偶联药物的分子量为2000-5000da。
12、所述靶向stat3蛋白的偶联药物的分子量可以为2000da、2500da、3000d a、3500da、4000da、4500da、5000da、5500da、6000da等。上述数值范围内具体数值均可选择，在此便不再一一赘述。
13、第二方面，本专利技术提供一种靶向stat3蛋白的纳米药物，所述靶向stat3蛋白纳米药物由第一方面所述靶向stat3蛋白的多肽偶联药物自组装得来。
14、所述多肽偶联药物组装过程发生在活体，包括细胞、组织和活体中，形成组装体后对蛋白的抑制效果增强。
15、优选地，所述靶向stat3蛋白纳米药物的结构包括α-helix、β-sheet或β-hairpin中的任意一种。
16、第三方面，本专利技术提供一种如第一方面所述的靶向stat3蛋白的偶联药物或第二方面所述的靶向stat3蛋白的纳米药物在制备stat3抑制剂中的应用。
17、第四方面，本专利技术提供一种如第一方面所述的靶向stat3蛋白的偶联药物或第二方面所述的靶向stat3蛋白的纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
18、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
19、本专利技术所述靶向stat3蛋白的偶联药物首先将靶向识别多肽与药物通过连接链偶联，通过靶向识别多肽进入肿瘤细胞；其次，在细胞内连接链被肿瘤细胞内过表达的物质断裂，释放药物；最后，药物原位组装实现stat3蛋白的识别及功能抑制，能更有效地杀伤肿瘤细胞。
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1.一种靶向STAT3蛋白的偶联药物，其特征在于，所述靶向STAT3蛋白的偶联药物包括依次通过共价键连接的靶向识别多肽、连接子和多肽药物；
2.根据权利要求1所述的靶向STAT3蛋白的偶联药物，其特征在于，所述靶向识别多肽的序列选自cRGD、Ala-Arg-Ser-Gly-Leu、Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Thr-Leu-Arg-Gln-Leu、Gly-Gly-Val-Ser-Cys-Met-Gln-Thr-Ser-Pro-Val-Cys-Glu-As n-Asn-Leu或Ala-Asp-Asp-Gln-Asn-Pro-Trp-Arg-Ala-Tyr-Leu-Asp-Leu-Leu-Phe-Pr o-Thr-Asp-Thr-Leu-Leu-Leu-Asp-Leu-Leu-Trp-Cys-Gly-Met中的任意一种或至少两种的组合；
3.根据权利要求1或2所述的靶向STAT3蛋白的偶联药物，其特征在于，所述连接子包括可裂解连接子和不可裂解连接子中的任意一种；优选为可裂解连接子。
4.根据权利要求3所述的靶向STAT3蛋白的偶联药物，
5.根据权利要求4所述的靶向STAT3蛋白的偶联药物，其特征在于，所述胞内酶的底物序列选自Caspase-3响应序列Val-Asp-Glu-Val-Asp-Thr-Lys或Furin响应序列Arg-Val-Arg-Arg中的任意一种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的靶向STAT3蛋白的偶联药物，其特征在于，所述靶向STAT3蛋白的偶联药物的分子量为2000-6000Da。
7.一种靶向STAT3蛋白的纳米药物，其特征在于，所述靶向STAT3蛋白的纳米药物由权利要求1-6任一项所述靶向STAT3蛋白的偶联药物自组装得来。
8.根据权利要求7所述的靶向STAT3蛋白的纳米药物，其特征在于，所述靶向STAT3蛋白的纳米药物的结构包括α-helix、β-sheet或β-hairpin中的任意一种或至少两种的组合。
9.权利要求1-6任一项所述的靶向STAT3蛋白的偶联药物或权利要求7或8所述的靶向STAT3蛋白的纳米药物在制备STAT3抑制剂中的应用。
10.权利要求1-6任一项所述的靶向STAT3蛋白的偶联药物或权利要求7或8所述的靶向STAT3蛋白的纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向stat3蛋白的偶联药物，其特征在于，所述靶向stat3蛋白的偶联药物包括依次通过共价键连接的靶向识别多肽、连接子和多肽药物；
2.根据权利要求1所述的靶向stat3蛋白的偶联药物，其特征在于，所述靶向识别多肽的序列选自crgd、ala-arg-ser-gly-leu、arg-gly-asp-leu-ala-thr-leu-arg-gln-leu、gly-gly-val-ser-cys-met-gln-thr-ser-pro-val-cys-glu-as n-asn-leu或ala-asp-asp-gln-asn-pro-trp-arg-ala-tyr-leu-asp-leu-leu-phe-pr o-thr-asp-thr-leu-leu-leu-asp-leu-leu-trp-cys-gly-met中的任意一种或至少两种的组合；
3.根据权利要求1或2所述的靶向stat3蛋白的偶联药物，其特征在于，所述连接子包括可裂解连接子和不可裂解连接子中的任意一种；优选为可裂解连接子。
4.根据权利要求3所述的靶向stat3蛋白的偶联药物，其特征在于，所述可裂解连接子选自谷胱甘肽响应型二硫键或胞内酶的底物序列中的任意一种...
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