作为Raf激酶和/或Raf激酶二聚体抑制剂的稠合三环脲类化合物制造技术

本发明专利技术提供了一些稠合三环脲类化合物及其盐、其组合物以及其使用方法。

Fused tricyclic ureas as inhibitors of Raf kinase and/or Raf kinase dimer

The present invention provides some fused tricyclic urea compounds, their salts, their compositions and their use methods.

【技术实现步骤摘要】
作为Raf激酶和/或Raf激酶二聚体抑制剂的稠合三环脲类化合物本专利技术申请是基于申请日为2014年06月27日，申请号为201480037041.6(国际申请号为PCT/CN2014/080983)，专利技术名称为“作为Raf激酶和/或Raf激酶二聚体抑制剂的稠合三环脲类化合物”的专利申请的分案申请。
本申请公开了稠合三环脲类化合物，包含至少一种所述稠合三环脲类化合物的药物组合物，其制备方法以及其在治疗中的用途。本申请所公开的三环脲类化合物可以用于抑制Raf激酶和/或Raf激酶二聚体并且用于治疗由其介导的病症。
技术介绍
Raf/MEK/ERK通道对于细胞的存活、生长、增殖和肿瘤的形成有积极性作用(Zebisch等.,CurrMedChem.14(5):601-623,2007；Roberts和Der,Oncogene26(22):3291-3310,2007；Montagut和Settleman,CancerLett.283(2):125-134,2009)。Raf/MEK/ERK信号转导通道的激发可以在配体连接到与膜结合的受体酪氨酸激酶后产生。GTP结合的RAS被激活后，可以促进Raf家族蛋白(A-Raf,B-Raf和Raf1，以前被称作C-Raf)的活化(Wellbrock等,Nat.Rev.Mol.CellBiol.5:875-885,2004)。据报道，Raf/MEK/ERK信号通道中各种RASGTP酶和B-Raf激酶的突变都可结构性激活MAPK通道，从而导致细胞分化和存活量的增加(Bos,CancerRes.49:4682-4689,1989；Hoshino等,Oncogene.18(3):813-822,1999)。例如，据报道，在很大比例的人黑色素瘤和甲状腺瘤中发现了B-Raf突变(Davies等,Nature417:949-954,2002)(Cohen等,J.Nat.CancerInst.95(8):625-627,2003；Kimura等,CancerRes.63(7):1454-1457,2003；Pollock和Meltzer,CancerCell2:5-7,2002)。此外，据报道，在Barret腺癌(Garnett等,CancerCell6:313-319,2004；Sommerer等,Oncogene23(2):554-558,2004)、乳腺癌(Davies等,Nature417:949-954,2002)、宫颈癌(Moreno-Bueno等,Clin.CancerRes.12(12):365-3866,2006)、胆管癌(cholangiocarcinoma)(Tannapfel等,Gut.52(5):706-712,2003)、恶性胶质癌(Knobbe等,ActaNeuropathol.(Berl.).108(6):467-470,2004)、结肠直肠癌(Yuen等,CancerRes.62(22):6451-6455,2002；Davies等,Nature417:949-954,2002)、胃癌(Lee等,Oncogene22(44):6942-6945)、肺癌(Brose等,CancerRes.62(23):6997-7000,2002)、卵巢癌(Russell和McCluggage,J.Pathol.203(2):617-619,2004；Davies等,Nature417:949-954,2002)、胰腺癌(Ishimura等,CancerLett.199(2):169-173,2003)、前列腺癌(Cho等,Int.J.Cancer.119(8):1858-1862,2006)和血液癌症(Garnett和Marais,CancerCell6:313-319,2004)中发现了频率较低但仍显著的B-Raf突变。这些报道表明，B-Raf是人体癌症中最经常出现突变的基因之一。基于临床前靶标确认、流行病学和成药性，B-Raf激酶可以代表一类很好的可以治疗癌症的靶标。最近，B-raf抑制剂威罗菲尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib)的批准证实了B-raf抑制剂在治疗B-raf突变的黑色素瘤中的效用。除了激活Raf/MEK/ERK通路的B-raf突变，RASGTP酶的突变或作为Raf/MEK/ERK信号传导的上游生长因子受体的畸变还导致引起癌症的该通路的持续活化。大约30％的人类肿瘤含有三种Ras基因之一的突变(Downward,NatRevCancer.2003Jan；3(1):11-22)；K-Ras、N-Ras和H-Ras与Ras-GRP水平升高和由此的下游信号传导通路的构成性活化相关。K-ras或N-ras突变占胰腺癌的59％，结直肠癌的39％，胆道癌的30％，非小细胞肺癌的17％，卵巢癌的15％，子宫内膜癌的15％和血癌的23％(SangerInstitut,CosmicDatabaseJanurary2013,cancer.sanger.ac.uk)。尽管第一代B-RAF抑制剂诸如威罗菲尼和达拉菲尼在B-RAFV600E黑色素瘤的治疗中取得了惊人的成功，但是针对具有活化的RAS突变的肿瘤无效并且在一些情况下其甚至可促进肿瘤生长(Niault等,JCellBiol.2009Nov2；187(3):335-42)。临床前数据表明这可能由RAF抑制剂由通过以下方式的MAPK信号传导的反常升高引起：在活化的RAS的突变的上下文中(RAF抑制剂结合至二聚体中的一个RAF原聚体反式激活另一个原聚体)，诱导B-RAF/C-RAF杂二聚体(Hatzivassiliou等,Nature.2010Mar18；464(7287):431-5；Poulikakos等,Nature.2010Mar18；464(7287):427-30；Heidorn等,Cell.2010Jan22；140(2):209-21)。还已显示具有增强的二聚化趋势的B-RAFV600E剪接变体(p61)的表达有助于对RAF抑制剂的抵抗(Poulikakos等,Nature.2011Nov23；480(7377):387-90)。还报道了C-RAF/B-RAF二聚体是比对应的单体或同型二聚体更好的MEK激酶(Rushworth等,MolCellBiol.2006Mar；26(6):2262-72)。这些发现表明RAF二聚体在疾病联系中发挥着重要作用。因此，抑制RAF二聚体的活性代表着阻断不仅由V600E突变而且由原癌RAS突变和生长因子受体的畸变触发的异常RAF信号传导的新颖的独立方法。如早前所述，构成性二聚化p61的存在有助于对威罗菲尼的抵抗并且该剪接变体是在9位具有获得性威罗菲尼抗性的黑色素瘤患者的6位中鉴定出(Poulikakos等,Nature.2011Nov23；480(7377):387-90)。p61表达细胞中威罗菲尼的无效和野生型B-RAF细胞中由威罗菲尼的MAPK通路的反常活化，预示着可诱导二聚RAF的任何细胞将能够诱导对第一代B-RAF抑制剂的抵抗。实际上，这已经通过许多不同的机制进行报道，所述机制包括受体酪氨酸激酶的上调和额外的遗传突变诸如伴随的B本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.至少一种化合物，其选自式(I)化合物、其立体异构体及其药用盐：

【技术特征摘要】
2013.06.28 CN PCT/CN2013/0783381.至少一种化合物，其选自式(I)化合物、其立体异构体及其药用盐：其中：Q选自C和N；R1、R2、R3和R4，相同或不同，各自选自氢、卤素、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-C(＝NR6)NR7R8、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-SO2R6、-NR6SO2NR7R8、-NR6SO2R7和-NR6SO2芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基独立地任选取代有至少一个取代基R9，或(R1和R2)和/或(R3和R4)，与它们所连接的环一起，形成选自杂环基和杂芳基环的稠合环，所述稠合环任选取代有至少一个取代基R9；条件是当Q为N时，R1不存在；R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基环，其各自任选取代有至少一个取代基R9；R6、R7和R8，相同或不同，各自选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R6和R7)和/或(R7和R8)与它们所连接的原子一起，各自形成选自杂环基和杂芳基环的环，所述环任选取代有至少一个取代基R9；R9选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-烷基-NR'R”、-CN、-OR'、-NR'R”、-COR'、-CO2R'、-CONR'R”、-C(＝NR')NR”R”'、硝基、-NR'COR”、-NR'CONR'R”、-NR'CO2R”、-SO2R'、-SO2芳基、-NR'SO2NR”R”'、NR'SO2R”和-NR'SO2芳基，其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自独立地任选被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基取代，其中R'、R”和R”'独立地选自H、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起，形成选自杂环基和杂芳基环的环，所述杂环基环任选被卤素和烷基取代，所述杂芳基环任选被卤素和烷基取代。2.权利要求1的至少一种化合物，所述化合物呈任一种下列构型：3.至少一种化合物，其选自式II化合物、其立体异构体及其药用盐：其中：Q选自C和N；R1和R2，相同或不同，各自选自氢、卤素、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-C(＝NR6)NR7R8、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-SO2R6、-NR6SO2NR7R8、-NR6SO2R7和-NR6SO2芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基独立地任选取代有至少一个取代基R9，或(R1和R2)与它们所连接的环一起，形成选自杂环基和杂芳基环的稠合环，所述稠合环任选取代有至少一个取代基R9；条件是当Q为N时，R1不存在；X选自-O-、-NR'-和-CR'R”，其中R'和R”独立地选自H、卤代烷基或烷基；R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基环，其各自任选取代有至少一个取代基R9；R6、R7和R8，相同或不同，各自选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R6和R7)和/或(R7和R8)与它们所连接的原子一起，各自形成选自杂环基和杂芳基环的环，所述环任选取代有至少一个取代基R9；R9选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-烷基-NR'R”、-CN、-OR'...

【专利技术属性】
技术研发人员：周昌友，张国良，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY