制备用于治疗癌症的化合物的新型方法技术

本文公开了制备式I的化合物的方法。式I的化合物是MEK的抑制剂并因此可用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
制备用于治疗癌症的化合物的新型方法本申请是申请日为2013年10月14日、申请号为201380064338.7(国际申请号为PCT/US2013/064866)、名称为“制备用于治疗癌症的化合物的新型方法”的专利技术专利申请的分案申请。优先权要求本申请要求2012年10月12日提交的美国专利序列No.61/713,104的优先权。前述申请的全部内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及用于制备用于治疗诸如癌症的过度增殖性病症的抑制MEK的某些化合物的方法。此类方法描述于WO2007044515中，其全部内容通过引用并入并且在ACSMed.ChemLett.,2012,3,416-421中。专利技术背景如Abl激酶抑制、MEK1(MAPK/ERK激酶)抑制代表一种用于治疗由异常ERK/MAPK途径信号传导导致的癌症的有前景的策略(Solit等,2006；Wellbrock等,2004)。MEK-ERK信号转导级联是一种响应生长因子、细胞因子和激素的调控细胞生长、增殖、分化和凋亡的保守途径。该途径作用于通常在人肿瘤中上调或突变的Ras下游。MEK是Ras功能的重要效应子。ERK/MAPK途径在所有肿瘤的30％中上调，并且K-Ras和B-Raf中的致癌激活突变已分别在所有癌症的22％和18％中鉴定出(Allen等,2003；BamfordS,2004；Davies等,2002；Malumbres和Barbacid,2003)。大部分的人癌症，包括66％(B-Raf)的恶性黑色素瘤、60％(K-Ras)和4％(B-Raf)的胰腺癌、50％的结肠直肠癌(特别是直肠，K-Ras:30％，B-Raf:15％)、20％(K-Ras)的肺癌、27％(B-Raf)乳头状和未分化甲状腺癌，和10-20％(B-Raf)的子宫内膜样卵巢癌、包埋激活(harboractivating)Ras和Raf突变。ERK途径的抑制，并且特别是MEK激酶活性的抑制，主要由于细胞-细胞接触和运动减少以及血管内皮生长因子(VEGF)表达下调，产生了抗转移作用和抗血管生成作用。此外，如在细胞培养物及人肿瘤异种移植物体内初级生长和转移生长所示，显性失活MEK或ERK的表达减少了突变Ras的转移能力。因此，MEK-ERK信号转导途径是一种用于治疗干预的适当靶标途径，并且靶向MEK的化合物表现出相当大的治疗潜力。因此，持续需要鉴定抑制MEK以用于治疗癌症的化合物以及制备此类化合物的方法。专利技术概述本文提供了制备式I的化合物的方法：其中：环A是被选自R6、R7、R8和R9的一种、两种、三种或四种基团任选取代的亚芳基或杂亚芳基，R6、R7、R8和R9的每一个独立地选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；X是烷基、卤素、卤代(C1-C8)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；R1、R2、R3和R4各自独立为氢、(C1-C8)烷基或卤代(C1-C8)烷基；R5是氢、卤素或(C1-C8)烷基；所述方法包括：使式IIa-1的化合物与式II-1的化合物接触，以提供式I的化合物，其中X和R5如上所定义，并且其中R10是F、Br、Cl或-OSO2-CF3且R11是H或保护基。专利技术详述缩写和定义以下缩写和术语具有通篇指明的含义：符号“-”意指单键，“＝”意指双键。当描绘或描述化学结构时，除非另外明确指明，否则所有碳都假定为具有氢取代以符合化合价为四。例如，在以下示意图的左手边的结构中，暗示存在九个氢。所述九个氢描绘在右侧结构中。有时，结构中的特定原子在文本式中描绘为具有一个或多个氢作为取代(明确定义的氢)，例如-CH2CH2-。本领域的普通技术人员应理解前述描述性技术是化学领域中常见的用以使得另外的复杂结构的描述简洁和简单。如果基团“R”被描绘为“浮动”在环体系上，如例如在下式中：则，除非另外定义，否则取代基“R”可存在于环体系的任何原子上，假定替代来自所述环原子之一的所描绘、暗示或明确限定的氢，只要形成稳定结构即可。如果基团“R”被描绘为“浮动”在稠环体系上，如例如在下式中：则，除非另外定义，否则取代基“R”可存在于稠环体系的任何原子上，假定替代来自所述环原子之一的所描绘的氢(例如上式中的-NH-)、暗示的氢(例如如在上式中，其中氢并未显示但被理解为存在)或明确限定的氢(例如其中在上式中，“Z”等于＝CH-)，只要形成稳定结构即可。在描绘的实例中，“R”基团可存在于稠环体系的5元环或6元环上。当如例如在下式中基团“R”被描绘为存在于含饱和碳的环体系上时：其中，在该实例中，“y”可为大于1，假定每个替代环上当前描绘的、暗示的、或明确限定的氢；则，除非另外定义，否则当所得结构稳定时，两个“R’”可存在于相同的碳上。一个简单实例是当R为甲基时，在所描绘的环的碳(“环”碳)上可存在偕二甲基。在另一个实例中，相同碳上的两个R’，包括该碳，可以形成环，因此产生螺环(“螺环基”基团)结构，所描绘的环如例如在下式中：“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。“烷基”是指一至八个碳原子的支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。(C1-C6)烷基是优选的。“烷氧基”是指式–ORa的部分，其中Ra是如本文所定义的(C1-C6)烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-Rb，其中Rb是如本文所定义的(C1-C6)烷氧基。“芳基”意指单价六至十四元单环或双环，其中单环是芳族的并且双环中至少有一个环是芳族的。除非另外说明，否则只要化合价规则允许，所述基团的化合价可位于所述基团内的任何环的任何原子上。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。“亚芳基”意指二价六至十四元单环或双环，其中单环是芳族的并且双环中至少有一个环是芳族的。代表性实例包括亚苯基、亚萘基和亚茚满基等。“(C3-C8)环烷基”是指三至八个环碳的单饱和碳环，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可被一个或多个取代基任选地取代，优选一个、两个或三个取代基。优选地，环烷基取代基选自由(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、单和二(C1-C6)烷基氨基、杂(C1-C6)烷基、酰基、芳基和杂芳基组成的组。“环烷基氧基羰基”意指其中Rc是如本文所定义的(C3-C6)环烷基的基团-C(O)-ORc。“苯基氧基羰基”是指基团–C(O)-O苯基。“杂芳基”意指5至14个环原子的单环、稠合双环或稠合三环、单价基团，其含有独立选自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N-、-N(Rx)-的一个或多个(优选一个、两个、三个或四个)环杂原子并且剩余环原子为碳，其中包含单价基团的环是芳族的并且其中包含双环或三环基团的稠环的至少一个是芳族的。包含双环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团替代。Rx是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。除非另外说明，否则只要化合价规则允许，化合价可存在于杂芳基的任何环的任何原子上。特别地，当化合价点位于氮上时，Rx不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为：

【技术特征摘要】
2012.10.12 US 61/713,1041.一种化合物，其为：其中PG是C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基氧基羰基、苯基氧基羰基或甲苯磺酰基。2.一种化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·纳加纳坦，N·古兹，M·法伊弗，C·G·索厄尔，T·博斯蒂克，J·杨，A·斯里瓦斯塔瓦，
申请(专利权)人：埃克塞里艾克西斯公司，基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国,US