新型苯并二氮杂*衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有抗增殖活性的新型苯并二氮杂

A new benzo two aza derivative

The invention relates to a novel benzo two aza with antiproliferative activity.

【技术实现步骤摘要】
新型苯并二氮杂*衍生物本申请是申请日为2010年2月4日、申请号为201080014211.0、专利技术名称为“新型苯并二氮杂衍生物”的专利申请(母案申请)，申请日为2010年2月4日、申请号为201510110107.6、专利技术名称为“新型苯并二氮杂衍生物”的专利申请(在先分案)的分案申请。专利
本专利技术涉及新型细胞毒性化合物以及包含这些细胞毒性化合物和细胞结合剂的细胞毒性轭合物。更具体来说，本专利技术涉及新型苯并二氮杂化合物(例如，吲哚啉并苯并二氮杂或噁唑烷并苯并二氮杂)、其衍生物、其中间体、其轭合物及其可药用盐，它们可用作药物、特别是用作抗增殖剂。专利技术背景苯并二氮杂衍生物是可用于治疗各种病症的化合物，并且包括药物例如，抗癫痫药(咪唑并[2,1-b][1,3,5]苯并硫代二氮杂美国专利No.4,444,688；美国专利No.4,062,852)、抗菌剂(嘧啶并[1,2-c][1,3,5]苯并硫代二氮杂GB1476684)、利尿药和降血压药(吡咯并(1,2-b)[1,2,5]苯并硫代二氮杂5,5二氧化物，美国专利No.3,506,646)、降血脂药(WO03091232)、抗抑郁药(美国专利No.3,453,266)；骨质疏松症(JP2138272)。最近，已经在动物肿瘤模型中表明，苯并二氮杂衍生物(例如吡咯并苯并二氮杂(PBD))用作抗肿瘤剂(N-2-咪唑基烷基取代的1,2,5-苯并硫代二氮杂-1,1-二氧化物、美国专利No.6,156,746)、苯并-吡啶并或二吡啶并硫代二氮杂(WO2004/069843)、吡咯并[1,2-b][1,2,5]苯并硫代二氮杂和吡咯[1,2-b][1,2,5]苯并二氮杂衍生物(WO2007/015280)、托马霉素衍生物(例如，吡咯并[1,4]苯并二氮杂)，例如记载于WO00/12508、WO2005/085260、WO2007/085930和EP2019104中的那些。也已知苯并二氮杂影响细胞生长和分化(KamalA.等人，BioorgMedChem.2008年8月15日；16(16)：7804-10(以及本文所引用的参考文献)；KumarR，MiniRevMedChem.2003Jun；3(4)：323-39(以及本文所引用的参考文献)；BednarskiJJ等人，2004；SutterA.P等人，2002；BlattNB等人，2002)，KamalA.等人，CurrentMed.Chem.，2002；2；215-254，WangJ-J.，J.Med.Chem.，2206；49:1442-1449，AlleyM.C.等人，CancerRes.2004；64:6700-6706，PepperC.J.，CancerRes2004；74:6750-6755，ThurstonD.E.和BoseD.S.，ChemRev1994；94:433-465；和Tozuka，Z.等人，JournalofAntibiotics(1983)36；1699-1708。PBD的一般结构记载于美国公开No.20070072846中。PBD在取代基的数目、类型和位置方面、在其芳族A环和吡咯并C环方面、以及在C环的饱和度方面不同。其在小沟中形成加成物的能力能使它们干扰DNA加工，因此它们具有用作抗增殖剂的潜力。目前仍对作为用于治疗多种增殖性疾病状态(例如癌症)的有效且安全的治疗剂的新型苯并二氮杂衍生物存在需求。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供式(I)和(II)的新型苯并二氮杂或其可药用的溶剂合物、盐、水合物或水合盐、其光学异构体、这些化合物的外消旋体、非对映体、对映体，其中该二氮杂环(B)与杂环(CD)稠合，其中所述杂环是二环的，其中：N与C之间的双线表示单键或双键，条件是当其为双键时，X不存在且Y为H，并且当其为单键时，X为H或将该化合物转化成可在体外或体内转变为游离胺的前药的氨基保护部分；Y选自-OR、由–OCOR’表示的酯、由–OCOOR’表示的碳酸酯、由–OCONR’R”表示的氨基甲酸酯、由NR’R”表示的胺或羟基胺、由–NRCOR’表示的酰胺、由NRCOP表示的肽(其中P为氨基酸或含有2至20个氨基酸单元的多肽)、由SR’表示的硫醚、由SOR’表示的亚砜、由-SO2R’表示的砜、亚硫酸根-SO3、亚硫酸氢根-OSO3、卤素、氰基、叠氮基、或巯基，其中R、R’和R”相同或不同并且选自H；取代的或未取代的具有1至20个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(-OCH2CH2)n，其中n为1至2000的整数；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；含有6至18个碳原子的芳基；含有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3-至18-元杂环，其中所述取代基选自卤素、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、由SOR’表示的亚砜、由-SO2R’表示的砜、亚硫酸根-SO3、亚硫酸氢根-OSO3、由SO2NRR’表示的磺酰胺、氰基、叠氮基、-COR11、OCOR11或OCONR11R12，其中R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自H；具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(-OCH2CH2)n，其中n为1至2000的整数；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；具有6至18个碳原子的芳基；具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3-至18-元杂环，并且R10任选地为SR13或COR13，其中R13选自具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(-OCH2CH2)n，其中n为1至2000的整数；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3-至18-元杂环，并且R11也可以为OR14，其中R14为H或具有与R相同的定义，任选地R”为OH；W是C＝O、C＝S、CH2、BH(B＝硼)、SO或SO2；R1、R2、R3、R4各自独立地选自H；取代的或未取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(-OCH2CH2)n，其中n为1至2000的整数；或者选自以下的取代基：卤素、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、由SOR’表示的亚砜、由-SO2R’表示的砜、亚硫酸根-SO3、亚硫酸氢根-OSO3、由SO2NRR’表示的磺酰胺、氰基、叠氮基、胍盐[-NH(C＝NH)NH2]、-COR11、-OCOR11或-OCONR11R12，其中R7、R8、R9、R10、R11和R12具有与上文给出的相同的定义，任选地，R1、R2、R3、R4中的任何一个是经由共价键能与细胞结合剂连接的连接基团、或者选自任选具有能与细胞结合剂连接的连接基团的多吡咯并、多-吲哚基、多-咪唑基、多吡咯并-咪唑基、多吡咯并-吲哚基或多咪唑并-吲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由式(III)表示的化合物

【技术特征摘要】
2009.02.05 US 61/150,2011.由式(III)表示的化合物或其药学可接受盐：其中：N与C之间的双线表示单键或双键，条件是当其为双键时，X不存在且Y为H，并且当其为单键时，X是H或能够被酶法或水解方法断裂的氨基保护部分；Y选自-OR、由–OCOR’表示的酯、由–OCOOR’表示的碳酸酯、由–OCONR’R”表示的氨基甲酸酯、由NR’R”表示的胺或羟基胺、由–NRCOR’表示的酰胺、由其中P为氨基酸或含有2至20个氨基酸单元的多肽的NRCOP表示的肽、由SR’表示的硫醚、由SOR’表示的亚砜、由-SO2R’表示的砜、亚硫酸根-SO3、亚硫酸氢根-OSO3、卤素、氰基、叠氮基、或巯基，其中R、R’和R”相同或不同并且选自:H；取代的或未取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(-OCH2CH2)n，其中n为1至2000的整数；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；含有6至18个碳原子的芳基；具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3-至18-元杂环，其中所述取代基选自卤素、-OR7、-NR8R9、-NO2、-NRCOR’、-SR10、由SOR’表示的亚砜、由-SO2R’表示的砜、亚硫酸根-SO3、亚硫酸氢根-OSO3、由-SO2NRR’表示的磺酰胺、氰基、叠氮基、-COR11、-OCOR11或-OCONR11R12，其中R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自:H；具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(-OCH2CH2)n，其中n为1至2000的整数；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；含有6至18个碳原子的芳基；具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3-至18-元杂环，并且R10任选地为-SR13或-COR13，其中式(III)的R13选自:具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(-OCH2CH2)n，其中n为1至2000的整数；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；含有6至18个碳原子的芳基；具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3-至18-元杂环，和R11也可为-OR14，其中R14是H或具有与R相同的定义，任选地R”为OH；W是C＝O、C＝S、CH2、BH(B＝硼)、SO或SO2；R5选自-OR、-CRR’OH、-SH、-CRR’SH、-NHR或-CRR’NHR；任选地R5是连接基团或选自任选地具有连接基团的多吡咯并、多-吲哚基、多-咪唑基、多吡咯并-咪唑基、多吡咯并-吲哚基或多咪唑并-吲哚基单元；R6是-OR、-SR、-NRR’，或任选地R6是连接基团；X’是CH2、NR、CO、BH、SO或SO2；Y’是O、CH2、NR或S；和Z’是CH2或(CH2)n，其中n为2、3或4；条件是所述化合物具有至多一个连接基团，和其中所述连接基团是能经由共价键与细胞结合剂连接的基团。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受盐，其中：N与C之间的双线表示双键且X不存在且Y为H，或N与C之间的双线表示单键其中X是H或氨基保护部分；和Y是-OR或亚硫酸根-SO3；W是C＝O、CH2、或SO2；R5选自-OR、-CRR’OH、-SH、-CRR’SH、-NHR或-CRR’NHR；或选自任选地具有连接基团的多吡咯并、多-吲哚基、多-咪唑基、多吡咯并-咪唑基、多吡咯并-吲哚基或多咪唑并-吲哚基单元；R6是-OCH3；和X’选自CH2或C＝O；Y’是O、CH2、NR或S；和Z’是(CH2)n，其中n为1或2，条件是X’、Y’和Z’不同时都为CH2。3.权利要求1的化合物，选自式(X)和(XI)：或其药学可接受盐。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5选自：-OH、-O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-O(CR20R21)m(CR26＝CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-O(CR20R21)m(炔基)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-O(CR20R21)m(吲哚并)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”-O(CR20R21)m(吡咯并)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-O(CR20R21)m(吡咯并)q’(咪唑并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-O(CR20R21)m(咪唑并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-O(CR20R21)m(吡咯并)q’(吲哚并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-O(CR20R21)m(吲哚并)q’(咪唑并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-O(CR20R21)m(哌嗪并)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-SH、-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-S(CR20R21)m(CR26＝CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-S(CR20R21)m(炔基)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-S(CR20R21)m(吲哚并)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-S(CR20R21)m(吡咯并)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-S(CR20R21)m(咪唑并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-S(CR20R21)m(吡咯并)q’(咪唑并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-S(CR20R21)m(吡咯并)q’(吲哚并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-S(CR20R21)m(吲哚并)q’(咪唑并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-S(CR20R21)m(哌嗪并)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-NH2、-NR28(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-NR28(CR20R21)m(CR26＝CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-NR28(CR20R21)m(炔基)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-NR28(CR20R21)m(吲哚并)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-NR28(CR20R21)m(吡咯并)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-NR28(CR20R21)m(咪唑并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-NR28(CR20R21)m(吡咯并)q’(咪唑并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-NR28(CR20R21)m(吡咯并)q’(吲哚并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-NR28(CR20R21)m(吲哚并)q’(咪唑并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-NR28(CR20R21)m(哌嗪并)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-NR28(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-(CR20R21)m(CR26＝CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-(CR20R21)m(炔基)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-(CR20R21)m(吲哚并)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-(CR20R21)m(吡咯并)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-(CR20R21)m(哌嗪并)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-(CR20R21)m(吡咯并)q’(吲哚并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-(CR20R21)m(咪唑并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-(CR20R21)m(吡咯并)q’(咪唑并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、-(CR20R21)m(咪唑并)q’(吲哚并)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR...

【专利技术属性】
技术研发人员：李为，N·E·菲斯金，R·Y·赵，M·L·米勒，R·V·J·沙里，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国,US