一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物及其制备方法，所述治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物具有如下化学结构式：

A benzodioxazine compound for treating cataract and preparation method thereof

The invention provides a cataract medicine benzophenoxazine compound and a preparation method thereof. The cataract medicine benzophenoxazine compound has the following chemical structure formula:

【技术实现步骤摘要】
一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物及其制备方法所属
本专利技术涉及医药
，具体地说，本专利技术涉及一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物及其制备方法，还涉及苯并吩噁嗪类化合物制备的药物组合物在白内障疾病中的应用。
技术介绍
白内障是一种常见的眼部疾病，包括老年性白内障、外伤性白内障、轻度糖尿病性白内障、并发性白内障和先天性白内障，是一种可以导致患者失明的疾病，引起白内障的因素很多，主要和营养素代谢，阳光与紫外线，外界的温度，缺氧，内分泌紊乱，人体发生脱水等因素有关，如老化、遗传、代谢异常、外伤、辐射、中毒和局部营养不良等，均能引起晶状体囊膜损伤或导致晶状体代谢紊乱，致使晶状体蛋白发生变性而混浊。白内障的症状是视物模糊，怕光、多视、近视度增加、看物体颜色较暗或呈黄色，甚至重影及看物体变形等症状，表现为视力进行性减退，有时在光亮的背景下可以看到固定的黑点。根据调查，白内障是最常见的致盲和视力残疾的原因，人类约25％患有白内障，50-60岁老年性白内障的发病率为60-70％，70岁以上的达到80％，80岁以上的老年人几乎达到100％。目前已有多种药物可用于治疗白内障，如白可明滴眼液、谷胱甘肽滴眼液、眼生素、卡塔林滴眼液、氨肽碘滴眼液及视明露眼水等。白可明滴眼液：有激活蛋白分解酶的作用，渗入晶状体内可分解并吸收变性蛋白质，改善眼组织的新陈代谢，维持晶状体透明，阻止白内障发展，主要用于早期老年白内障。谷胱甘肽滴眼液：可阻止晶状体混浊化即阻止白内障的进展，或使之恢复透明。可用于早期老年性白内障的治疗，少数人用后可能出现瘙痒、刺激感、眼部充血、一过性视力模糊等症状，停药后即消失。眼生素：成分为多样氨基酸、多肽、核苷酸及微量钙、镁等，具有增强眼的新陈代谢，促进角膜上皮组织再生等作用。卡塔林滴眼液：能阻断氨基酸的异常代谢，使晶体保持透明，可阻止白内障发展。氨肽碘滴眼液：氨肽碘是一种从动物脏器(眼球及甲状腺)中提取精制而成的生化药品，含有谷氨酸、胱氨酸等多种氨基酸和有机化合碘及多肽等成分，可促进眼部微血管扩张和血液循环，从而改善病眼的新陈代谢，促进病变和渗出物的吸收。视明露眼水：由金缕梅叶浸液、甘油、硼等配制而成的灭菌水溶液，能促进眼组织血液循环，维持其正常新陈代谢，促进晶状体混浊吸收，阻止白内障病情发展。虽然有许多药物可用于治疗白内障，但尚无药物可以使白内障的进程逆转。因此，还需要更多的能够用于治疗白内障的药物。白内障的形成与芳香氨基酸的异常代谢产物醌亚胺酸有关，醌亚胺酸与晶状体水溶性蛋白结合，使其变形而混浊有关。而苯并吩噁嗪类化合物能改善芳香氨基酸的代谢异常,抑止醌类的化合物的产生,与晶状体水溶性蛋白质有较强的亲和力，可竞争性抑制醌类物质对晶状体可溶性蛋白质的氧化、变性、混浊化作用，进而阻止白内障病情的发展。
技术实现思路
针对现有存在的上述问题，本专利技术的目的之一在于提供一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物。本专利技术的目的之一还在于提供一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物的制备方法。本专利技术的目的之一还在于提供包含苯并吩噁嗪类化合物、其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。本专利技术的目的之一还在于提供上述药物组合物在治疗白内障疾病中的应用。为实现上述目的，本专利技术提供了一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物，以吡啶的取代化合物及苯酚的取代化合物作为原料进行制备苯并吩噁嗪类化合物，原料易得，且合成路线短，反应条件温和，操作后处理简单，收率高，所述治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物具有如下化学结构式：，X选自氢、卤素、氰基、氨基、硝基或羧基，X位于苯环剩余结合位点中的至少一处，X与苯环上的碳原子共价连接；R选自C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基，其中C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基或羟基；R位于苯环剩余结合位点中的至少一处。进一步地，所述卤素为氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I），所述烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性的如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。本专利技术还提供了一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物的制备方法，该制备方法包含如下合成步骤：第一步，在装有搅拌器、温度计和冷凝管的三颈烧瓶中加入纯水、化合物（1）和丁二酸酐，水浴升温至80℃后，分三批加入高锰酸钾，保持温度控制在80-85℃，待加入的高锰酸钾反应完全，反应瓶中的溶液为黑褐色无紫色时，再加入下一批高锰酸钾，如此进行，待全部高锰酸钾反应完毕后，保持80-85℃搅拌最少45分钟，趁热抽滤，去除二氧化锰，得到含有化合物（2）的溶液；第二步，将第一步中含有化合物（2）的溶液用浓盐酸调节溶液PH，使得PH为3.2-3.3，混合搅拌30分钟，于旋转蒸发器中真空浓缩，蒸干后加入乙醇于68℃下回流2h，回流结束后，待混合物冷却进行抽滤，取滤液并烘干，得到化合物（3）；第三步，将化合物（3）与化合物（4）混合溶于无水DMF中，加热回流30min，溶液由橙色变为深蓝色，TLC检测反应结束，冷却至室温，将混合液倒入氢氧化钠水溶液中，水层以萃取剂洗脱后，合并有机相，无水硫酸钠干燥2h，过滤除去无水硫酸钠，得到化合物（5）；第四步，将化合物（5）在0-20℃下加入到含有纯水的丙酮溶液中，加入催化剂，充分搅拌1h，后慢慢滴加硫酸，TLC检测反应结束，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶过滤、重结晶得到化合物（6）。该制备方法包含如下合成路线：。进一步地，所述合成步骤第一步中二氧化锰用热蒸馏水分多次洗涤，直至滤液为无色透明溶液。进一步地，所述合成步骤第二步中于旋转蒸发器中真空浓缩的温度为45-50℃。进一步地，所述合成步骤第三步中萃取剂为二氯甲烷以及DCM与甲醇体积比为10:1的混合液，先用二氯甲烷进行洗脱，再用DCM与甲醇体积比为10:1的混合液进行洗脱。进一步地，所述合成步骤第四步中的催化剂为三氧化铬。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是包含苯并吩噁嗪类化合物、其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。进一步地，本专利技术药物组合物中还含有缓冲盐、渗透压调节剂。根据药物组合物的剂型，药物组合物中还任选的含有防腐剂、增稠剂。进一步地，本专利技术所述药物组合物其pH范围优选的保持在6.8-8.0。为了维持本专利技术药物组合物pH保持在6.8-8.0，可采用的缓冲盐选自硼酸-硼砂、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、硼酸-碳酸钠或硼酸-醋酸钠。进一步地，本专利技术所述药物组合物中，优选的其渗透压保持260-340mosm/L。进一步地，为了维持本专利技术药物组合物的渗透压，可采用的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘油、葡萄糖、丙二醇或甘露醇。进一步地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物，其特征在于，所述治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物具有如下化学结构式：

【技术特征摘要】
1.一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物，其特征在于，所述治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物具有如下化学结构式：，X选自氢、卤素、氰基、氨基、硝基或羧基，X位于苯环剩余结合位点中的至少一处，X与苯环上的碳原子共价连接；R选自C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基，其中C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基或羟基；R位于苯环剩余结合位点中的至少一处。2.根据权利要求1所述的一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物，其特征在于,所述卤素为氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I），所述烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性的如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。3.一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包含如下合成步骤：第一步，在装有搅拌器、温度计和冷凝管的三颈烧瓶中加入纯水、化合物（1）和丁二酸酐，水浴升温至80℃后，分三批加入高锰酸钾，保持温度控制在80-85℃，待加入的高锰酸钾反应完全，反应瓶中的溶液为黑褐色无紫色时，再加入下一批高锰酸钾，如此进行，待全部高锰酸钾反应完毕后，保持80-85℃搅拌最少45分钟，趁热抽滤，去除二氧化锰，得到含有化合物（2）的溶液；第二步，将第一步中含有化合物（2）的溶液用浓盐酸调节溶液PH，使得PH为3.2-3.3，混合搅拌30分钟，于旋转蒸发器中真空浓缩，蒸干后加入乙醇于68℃下回流...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：日照市普达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37