Provide adrenergic receptor regulatory compounds and methods of using them. Methods for treating adrenergic receptor-related diseases or disorders in subjects are also provided, including the use of topical compounds with therapeutic effectiveness. Aspects of the present disclosure include methods for regulating inflammatory pathways in cells, such as the production of TNF_alpha in cells. The method may include contacting cells with beta 1 selective adrenergic receptor regulatory compounds to selectively activate the cAMP pathway in cells for the beta inhibition pathway. Pharmaceutical compositions and kits including the subject compound are provided.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肾上腺素能受体调节化合物及其使用方法交叉引用本申请要求2016年5月13日提交的美国临时专利申请62/336,370的权益，所述申请通过引用以其全部并入本文。政府支持声明本专利技术是在国立卫生研究院授予的合同TR001085的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
肾上腺素能受体(ADR)是G蛋白偶联受体(GPCR)，在全身广泛表达，在调节多种生理过程中发挥重要作用，包括认知、压力相关行为、炎症和平滑肌收缩/扩张、心脏肌肉收缩、气道反应和认知。此外，肾上腺素能受体与许多疾病有关。存在多个亚型。因为这些亚型以不同的模式表达并且参与不同的生理过程，所以可以选择性地靶向一种亚型的配体具有多种疾病的治疗潜力。然而，由于这些亚型共有高水平的序列同源性，亚型选择性配体的发现一直具有挑战性。作为一类G蛋白偶联受体，肾上腺素能受体通过G蛋白和β-抑制蛋白依赖性途径发出信号。G蛋白或β-抑制蛋白信号传导可介导不同的生理反应。肾上腺素能受体介导去甲肾上腺素(NA)和肾上腺素的中枢和外周作用。存在多种ADR亚型。每种亚型以不同的模式表达并参与不同的生理过程。因此，选择性靶...
【技术保护点】
1.一种式(I)的肾上腺素能受体调节化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.13 US 62/336,3701.一种式(I)的肾上腺素能受体调节化合物：其中L是连接基；R4为烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂环、取代杂环、杂芳基或取代杂芳基；和以下二者之一a)R5和R6循环连接形成稠合的5元杂环，该杂环包含至少一个氮并且任选被烷基或取代的烷基取代；和R7-R9独立地选自H、烷基、取代的烷基、卤素、羟基、氰基、氟化烷基(例如被1-6个氟取代的烷基，例如CF3)、烷氧基、取代的烷氧基、OCOR'、OCONR'R”，其中R'和R”独立地为R5、芳基、取代的芳基、烷基或环烷基，任选地进一步被1-6个氟取代，或R'和R”与连接的N一起形成杂环或取代的杂环；或b)R7是羟基、烷氧基、取代的烷氧基、OCOR'、OCONR'R”，其中R'和R”独立地为R5、芳基、取代的芳基、烷基或环烷基，任选地进一步被1-6个氟取代，或R'和R”与连接的N一起形成杂环或取代的杂环；R6和R9独立地为氟或H；和R5和R8是氢；其中化合物不是扎莫特罗或表1的化合物43或44；或其前药或其盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)：其中：Z1是N或CR1；R1、R2和R3各自独立地为H、烷基或取代的烷基；R10为选自H和R7的一个或多个取代基；或其前药或其盐。3.根据权利要求1所述的化合物，其中：R7是羟基、烷氧基、取代的烷氧基、OCOR'、OCONR'R”，其中R'和R”独立地为R5、芳基、取代的芳基、烷基或环烷基，任选地进一步被1-6个氟取代，或R'和R”与连接的N一起形成杂环或取代的杂环；R6和R9独立地为氟或H，其中R6和R9中的至少一个为氟；和R5和R8是氢。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)或(V)：其中R11-R15各自独立地选自H、卤素、—CN、—NO2、—OH、—OR10、—C(O)R10、—CO2R10、—O(CO)R10、—C(O)NR10R20、—OC(O)NR10R20、—SR10、—SOR10、—SO2R10、—SO2NR10R20、—NR10R20、—NR10C(O)R20、—NR1C(O)2R20、—NR1SO2R20、—NR1(CO)NR20R30、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5至10元杂芳基和未取代或取代的3至10元杂环基；其中R10、R20和R30各自独立地选自氢、未取代的或取代的C1-6卤代烷基、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C3-6环烷基、未取代的或取代的C2-6烯基、未取代的或取代的C2-6炔基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5至10元杂芳基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基、和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或者R10、R20一起或R10和R30中的两个与它们所连接的原子一起形成未取代或取代的5-、6-或7-元环。5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI)或(VII)：其中R10为一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和取代的C1-C6烷氧基的任选的取代基；L1是连接基；Y1不存在或是NR，其中每个R独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；X是O或S；Y2是CH或N；和R15和R16独立地选自H、烷基和取代的烷基，或R15和R16循环连接并与Y2一起形成任选取代的环烷基或杂环。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：其中Z是O、NR或CHR，其中R是H、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；m...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·沙姆洛，A·贾汉吉尔，B·易，A·K·埃文斯，M·J·格林，
申请(专利权)人：小利兰·斯坦福大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。