ST2抗原结合蛋白制造技术

本文中描述了与包括抗体在内的结合人ST2的抗原结合蛋白相关的组合物和方法。在具体的实施方案中，本公开提供了完全人抗ST2抗体和其衍生物和变异体。进一步提供了编码此类抗体和抗体片段、变异体和衍生物的核酸。还提供了制备和使用此类抗体的方法，包括治疗和预防自体免疫和炎性病症的方法。

ST2 antigen binding protein

Compositions and methods related to antigen-binding proteins binding to human ST2, including antibodies, are described. In the specific implementation scheme, the present disclosure provides complete human anti-ST2 antibody and its derivatives and variants. Nucleic acids encoding such antibodies and antibody fragments, variants and derivatives are further provided. Methods for the preparation and use of such antibodies, including methods for the treatment and prevention of autoimmune and inflammatory diseases, are also provided.

【技术实现步骤摘要】
ST2抗原结合蛋白相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请No.61/792,619和2012年5月18日提交的美国临时专利申请No.61/649,147的优先权，所述临时专利申请以引用的方式整体并入本文中。关于序列表本申请与电子格式的序列表一道通过EFS网提交。序列表作为2013年5月17日生成的标题为A1712WOPCT_ST25.txt的文本文件提供，其大小是189,804字节。序列表电子格式中的信息以引用的方式整体并入本文中。专利技术背景ST2是白介素33(IL-33)的一种结合受体，白介素33是一种与IL-1和IL-18相关的细胞因子且又被称为NF-HEV或IL-1F11。ST2被表达成可溶的非信号转导变异体(可溶性ST2或sST2)与全长的跨膜形式(FLST2、ST2或ST2L)，介导细胞对IL-33的响应。后一形式在与许多疾病背景下的病理性炎症相关的各类细胞类型上表达。这些细胞包括淋巴细胞、尤其是表达IL-5和IL-13的辅助性T细胞、天然杀伤(NK)和天然杀伤-T(NKT)细胞，以及很多所谓的先天免疫细胞，例如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和先天辅助性细胞(又名新免疫细胞(nuocyte)(Neill,Wong等人2010))。IL-33结合于这些细胞上的ST2会引起被称为IL-1R辅助蛋白(AcP)的广泛表达的共受体募集和促炎性的信号转导活化，类似于IL-1和IL-18。因此，IL-33能够直接活化表达ST2的细胞或在其它活化刺激存在下时增强其活化。IL-33诱导的细胞反应的实例包括诸如IL-5、IL-6、IL-13、TNF、IFN-γ和GM-CSF的炎性细胞因子的产生，以及诸如CXCL8、CCL17和CCL24的趋化因子的产生。IL-33还展示通过加强由IgE受体信号转导或其它肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化剂引发的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化而增强急性过敏反应。IL-33还会增强表达ST2的免疫细胞的募集、存活和粘附特性，因此在激发和维持局部组织中的细胞炎症方面具有重要意义。IL-33对先天性和适应性免疫细胞的促炎症作用最终会引起许多病理过程。在肺中，这些病理过程包括增加的气道炎症、产生粘液、气道过度反应以及纤维化重塑。IL-33还可以通过促进促炎症细胞因子的产生而引起关节中的局部炎症以及皮肤和关节的过度伤害感受(Verri,Guerrero等人2008；Xu,Jiang等人2008)。过度的IL-33已经与病理性胶原蛋白沉积和纤维化有关，且还在炎性肠病的情况下引起上皮的损伤。通过其对嗜碱性粒细胞和IgE敏化的肥大细胞的有效作用，IL-33还可以引发过敏性休克(Pushparaj,Tay等人2009)并可能在过敏性疾病中起到一定的促进作用。许多的这些疾病实际上都是慢性和渐进性的且难以治疗，因此需要更有效的治疗。与其已经证明的生物效应一致的是，若干条证据证明IL-33/ST2通路对人类疾病有影响。举例来说，发现在涉及粘膜组织炎症和关节炎症的疾病中IL-33的表达异常地高。这些疾病包括哮喘(Prefontaine,Lajoie-Kadoch等人2009；Prefontaine,Nadigel等人2010)、炎性肠病(Beltran,Nunez等人2010；Pastorelli,Garg等人2010；Sponheim,Pollheimer等人2010)和类风湿性关节炎(Palmer,Talabot-Ayer等人2009；Matsuyama,Okazaki等人2010)。IL-33表达在牛皮癣皮肤(Theoharides,Zhang等人2010)和异位性皮炎患者皮肤(Pushparaj,Tay等人2009)中升高，并在诸如系统性硬化症(Yanaba,Yoshizaki等人2011)(Manetti,Ibba-Manneschi等人2009)和肝纤维化(Marvie,Lisbonne等人2009)的病理性纤维化情况下也增加。循环的可溶性ST2的浓度在许多疾病情况下也升高，进一步表明了此细胞因子通路与这些疾病之间的关系。实例包括哮喘(Kuroiwa,Arai等人2001；Oshikawa,Kuroiwa等人2001；Ali,Zhang等人2009)、慢性阻塞性肺病(Hacker,Lambers等人2009)、肺纤维化(Tajima,Oshikawa等人2003)、败血症和外伤(Brunner,Krenn等人2004)、HIV感染(Miyagaki,Sugaya等人2011)、全身性红斑狼疮(Mok,Huang等人2010)、炎性肠病(Beltran,Nunez等人2010)以及类风湿性关节炎、硬化症、韦格纳氏肉芽肿(Wegener’sgranulomatosis)和贝赛特氏病(Behchetdisease)(Kuroiwa,Arai等人2001)和心血管疾病(Shah和Januzzi2010)。IL-33强化嗜酸性粒细胞炎症，且有证据证明此通路与诸如鼻窦炎和鼻息肉(Plager,Kahl等人2010)和嗜酸粒细胞性支气管炎(Oshikawa,Kuroiwa等人2001)的嗜酸性粒细胞相关疾病有关。遗传研究提供了证明IL-33/ST2通路与人类疾病有关的额外证据，这些遗传研究已经鉴别出在普通人群中IL-33和/或ST2基因多态性，此与疾病风险增加或疾病严重程度参数显著相关。若干大的全基因组关联研究已经将ST2(IL1RL1)或IL-33的遗传变异与增加的哮喘风险相关联(Gudbjartsson,Bjornsdottir等人2009；Moffatt,Gut等人2010；Wu,Romieu等人2010)，且其它研究已经将此通路与增加的哮喘严重程度(Ali,Zhang等人2009)和支气管过度反应(Reijmerink,Postma等人2008)在遗传学上相关联。类似的发现已经将此通路与诸如异位性皮炎(Shimizu,Matsuda等人2005)、鼻窦炎(Sakashita,Yoshimoto等人2008；CastanoR2009)以及鼻息肉(Buysschaert,Grulois等人2010)的过敏性病症在遗传学上相关联。总的说来，这些与若干人类疾病的关联以及此细胞因子轴引起很多形式有害炎症的能力表明其是适用于治疗介入的一个靶标。专利技术概要本专利技术提供了抗ST2抗原结合蛋白，例如抗体和其功能性片段，其具有可以进行商业化生产并在人类中作治疗应用的特性。抗ST2抗原结合蛋白尤其适用于治疗与IL-33/ST2轴相关联的疾病和病症的方法。本文提供了ST2结合抗体，其以高亲和力结合ST2并有效地阻断IL-33的结合，由此降低了细胞中IL-33介导的信号转导。在第一方面，ST2抗原结合蛋白包含a)与SEQIDNO:95、SEQIDNO:96、SEQIDNO:97、SEQIDNO:98、SEQIDNO:99、SEQIDNO:100、SEQIDNO:101、SEQIDNO:102、SEQIDNO:103、SEQIDNO:104、SEQIDNO:105、SEQIDNO:163、SEQIDNO:164或SEQIDNO:165所示的氨基酸序列具有至少90％同一性、至少95本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含：a)与SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:165所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的轻链可变域；b)与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:146或SEQ ID NO:147所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的重链可变域；或c)a)的轻链可变域和b)的重链可变域。

【技术特征摘要】
2012.05.18 US 61/649,147;2013.03.15 US 61/792,6191.一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含：a)与SEQIDNO:95、SEQIDNO:96、SEQIDNO:97、SEQIDNO:98、SEQIDNO:99、SEQIDNO:100、SEQIDNO:101、SEQIDNO:102、SEQIDNO:103、SEQIDNO:104、SEQIDNO:105、SEQIDNO:163、SEQIDNO:164或SEQIDNO:165所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的轻链可变域；b)与SEQIDNO:29、SEQIDNO:30、SEQIDNO:31、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34、SEQIDNO:35、SEQIDNO:36、SEQIDNO:37、SEQIDNO:38、SEQIDNO:39、SEQIDNO:145、SEQIDNO:146或SEQIDNO:147所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的重链可变域；或c)a)的轻链可变域和b)的重链可变域。2.如权利要求1所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域与SEQIDNO:95、SEQIDNO:96、SEQIDNO:97、SEQIDNO:98、SEQIDNO:99、SEQIDNO:100、SEQIDNO:101、SEQIDNO:102、SEQIDNO:103、SEQIDNO:104、SEQIDNO:105、SEQIDNO:163、SEQIDNO:164或SEQIDNO:165所示的氨基酸序列具有至少95％同一性。3.如权利要求1或2所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变域与SEQIDNO:29、SEQIDNO:30、SEQIDNO:31、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34、SEQIDNO:35、SEQIDNO:36、SEQIDNO:37、SEQIDNO:38、SEQIDNO:39、SEQIDNO:145、SEQIDNO:146或SEQIDNO:147所示的氨基酸序列具有至少95％同一性。4.一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含：a)在SEQIDNO:95、SEQIDNO:96、SEQIDNO:97、SEQIDNO:98、SEQIDNO:99、SEQIDNO:100、SEQIDNO:101、SEQIDNO:102、SEQIDNO:103、SEQIDNO:104、SEQIDNO:105、SEQIDNO:163、SEQIDNO:164或SEQIDNO:165所示的氨基酸序列中具有不超过10个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域；b)在SEQIDNO:29、SEQIDNO:30、SEQIDNO:31、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34、SEQIDNO:35、SEQIDNO:36、SEQIDNO:37、SEQIDNO:38、SEQIDNO:39、SEQIDNO:145、SEQIDNO:146或SEQIDNO:147所示的氨基酸序列中具有不超过10个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域；或c)a)的所述轻链可变域和b)的所述重链可变域。5.如权利要求4所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域在SEQIDNO:95、SEQIDNO:96、SEQIDNO:97、SEQIDNO:98、SEQIDNO:99、SEQIDNO:100、SEQIDNO:101、SEQIDNO:102、SEQIDNO:103、SEQIDNO:104、SEQIDNO:105、SEQIDNO:163、SEQIDNO:164或SEQIDNO:165所示的氨基酸序列中具有不超过5个氨基酸添加、缺失或取代。6.如权利要求4或5所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变域在SEQIDNO:29、SEQIDNO:30、SEQIDNO:31、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34、SEQIDNO:35、SEQIDNO:36、SEQIDNO:37、SEQIDNO:38、SEQIDNO:39、SEQIDNO:145、SEQIDNO:146或SEQIDNO:147所示的氨基酸序列中具有不超过5个氨基酸添加、缺失或取代。7.如权利要求1-6所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含SEQIDNO:95、SEQIDNO:96、SEQIDNO:97、SEQIDNO:98、SEQIDNO:99、SEQIDNO:100、SEQIDNO:101、SEQIDNO:102、SEQIDNO:103、SEQIDNO:104、SEQIDNO:105、SEQIDNO:163、SEQIDNO:164或SEQIDNO:165所示的氨基酸序列。8.如权利要求1-7所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变域包含SEQIDNO:29、SEQIDNO:30、SEQIDNO:31、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34、SEQIDNO:35、SEQIDNO:36、SEQIDNO:37、SEQIDNO:38、SEQIDNO:39、SEQIDNO:145、SEQIDNO:146或SEQIDNO:147所示的氨基酸序列。9.一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含：轻链可变域，其包含：a)在SEQIDNO:106所示的LCDR1序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR1；在SEQIDNO:117所示的LCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR2；和在SEQIDNO:128所示的LCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR3；b)在SEQIDNO:107所示的LCDR1序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR1；在SEQIDNO:118所示的LCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR2；和在SEQIDNO:129所示的LCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR3；c)在SEQIDNO:108所示的LCDR1序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR1；在SEQIDNO:119所示的LCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR2；和在SEQIDNO:130所示的LCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR3；d)在SEQIDNO:109所示的LCDR1序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR1；在SEQIDNO:120所示的LCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR2；和在SEQIDNO:131所示的LCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR3；e)在SEQIDNO:110所示的LCDR1序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR1；在SEQIDNO:121所示的LCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR2；和在SEQIDNO:132所示的LCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR3；f)在SEQIDNO:111所示的LCDR1序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR1；在SEQIDNO:122所示的LCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR2；和在SEQIDNO:133所示的LCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR3；g)在SEQIDNO:112所示的LCDR1序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR1；在SEQIDNO:123所示的LC...

【专利技术属性】
技术研发人员：德克·艾略特·史密斯，伊恩·弗尔兹，查德威克·塔伦斯·金，林爱清，路蒂里欧·克拉克，迈克尔·勒内·科莫，兰德尔·罗伯特·科什姆，史东辉，闵小山，王主伦，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：美国,US