作为EAAT3抑制剂的吡唑化合物制造技术

本发明专利技术提供具有通式(I)的新型化合物、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为EAAT3抑制剂的吡唑化合物本专利技术涉及可用于在哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别是涉及用于治疗或预防EAAT3介导的疾病的EAAT3抑制剂，这些疾病比如精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍。本专利技术提供新型的式(I)化合物其中R1’是甲基；R1选自由以下各项组成的组：i)甲基，ii)乙基，iii)三氟甲基，iv)羟基甲基，v)环丙基，和vi)氰基；或者R1’和R1连同它们连接的碳原子一起形成1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基；R2选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)甲基，iii)乙基，iv)异丙基，v)叔丁基，vi)环丙基，vii)环丙基甲基，和viii)羟基甲基；R3选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)氯，iii)氟，iv)甲基，v)异丙基，vi)甲氧基，vii)氰基，viii)环丙基，和ix)三氟甲基；R4选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)氯，iii)氟，和iv)甲基；或药用盐。已经惊人地发现，通式I的化合物是EAAT3抑制剂。兴奋性氨基酸转运蛋白3(EAAT3)，在人研究中也被称为溶质载体家族1，成员1(系统基因名称：SLC1A1)，并且在啮齿动物中也被称为兴奋性氨基酸载体1(EAAC1)，是在贯穿皮质和在海马、基底神经节(纹状体，丘脑)和嗅球中的神经元中发现的高亲和性阴离子氨基酸转运蛋白。EAAT3的作用是缓冲兴奋性突触(例如在海马中)中的局部谷氨酸盐浓度，并且调节谷氨酸盐受体亚型在突触外位点的差异性招募。此外，据信EAAT3涉及促进GABA和谷胱甘肽生物合成。EAAT3是调节谷氨酸盐到哺乳动物CNS的神经元和神经胶质细胞中的摄入的EAAT家族的一员。两种主要在神经胶质中表达的转运蛋白，EAAT1和EAAT2，对于成年哺乳动物脑中的谷氨酸盐内稳态和对于谷氨酸盐从突触间隙的快速清除是关键的。三种神经元转运蛋白(EAAT3，EAAT4和EAAT5)表现为在调节和处理细胞兴奋性方面具有额外功能，其中EAAT3在整个CNS中大量表达(EAAT4是小脑的浦肯野(Purkinje)细胞所独有的，而EAAT5表达在视网膜的视杆光感受细胞和双极细胞中)。EAAT被装配成三聚体，并且多种同种型的存在产生了特定的同种型是否可以形成杂寡聚体的问题。在哺乳动物脑中，兴奋性突触传递的特异性取决于谷氨酸盐从活性突触中的快速扩散出以及星形细胞中有力的谷氨酸盐转运蛋白摄取能力。神经元谷氨酸盐转运蛋白对胞外空间中谷氨酸盐的寿命的影响程度还不清楚，但是据信是微弱的。EAAT3，是在海马区域CA1中的兴奋性突触处的主要神经元谷氨酸盐转运蛋白，其缓冲突触事件期间释放的谷氨酸盐并且延长星形细胞对其清除的时程。EAAT3不显著改变突触间隙中受体的激活。相反地，其减少突触周围/突触外的含NR2B的NMDAR的募集，由此促进引起通过高频刺激的短的突释的长期增强作用。特异性EAAT3抑制剂能够局部地和特异性地增强特定突触。强迫症(OCD)是一种最常见的精神障碍(流行程度1-3％)，并且至少与精神分裂症和双相型障碍一样常见。在美国，50分之一的成年人患有OCD。OCD对儿童和青少年的影响与成年人一样。大约三分之一至二分之一的患有OCD的成年人报告了该病的儿童期发作，并且该病典型地是慢性的。治疗主要由血清素能TCA(氯米帕明(clomipramine))或SSRI与认知-行为疗法(CBT)的组合组成。总体上，对这些干预的反应具有一些益处，但是益处有限(约相当于MDD中的抗抑郁反应)，并且考虑到OCD的慢性，仍然有很高的未满足的医学需求。已将OCD与血清素和谷氨酸盐异常相联系。OCD中的谷氨酸盐信号转导功能障碍的假说是基于来自神经成像、动物模型、定位克隆和治疗研究的发现。OCD中的强迫性症状与核心自闭症谱系障碍标准：“行为、兴趣或活动受限制的、重复性的模式(restricted，repetitivepatternsofbehavior，interests，或activities)”(摘自提出的DSM-5修订本)具有相当的现象学，流行病学和可能的(原)-病理生理学重叠。作为对于该概念的支持，人遗传学研究已将血清素转运蛋白和EAAT3(SLC1A1)基因两者与自闭症谱系障碍(ASD)或ASD中的刚性强迫性行为以及OCD相联系。此外，已经将精神分裂性双相型障碍患者中由抗精神病药引起的强迫性症状与EAAT3(SLC1A1)基因变体相联系。死后脑研究显示典型和非典型抗精神病药都使EAAT3减少，暗示该转运蛋白参与超出多巴胺和血清素调节的精神安定机制。此外，已将人基因EAAT3(SLC1A1)的遗传变异与抗精神病药物反应相关联。存在来自神经生物学数据、人遗传学、成像研究和实验治疗的趋同性证据，即EAAT3是OCD和自闭症中以及精神分裂症中的刚性强迫性行为中的关键病理生理学元素。-Curr.Opin.Pharmacol.20，116-123，2015-J.Neurosci.，32，2552-2563，2012-J.Neurosci29，14581-14595，2009-Arch.Gen.Psychiatry，66，408-416，2009-Pharmacol.Ther.107，271-285，2005-J.Neurochem.98，1007-1018，2006-Nat.Neurosci.，9，119-126，2006本专利技术的目的是式(I)的化合物及其前述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途、用于制造所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有所述化合物、其药用盐或酯的药物、所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与EAAT3的活性相关的障碍或病症，特别是治疗或预防精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍的用途，以及所述化合物、盐或酯用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍。术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性能的那些盐，其不是生物学或其他方面不期望的。这些盐用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，所述有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入至游离酸制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺包括天然取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)的化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。″药用酯″意指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回到母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学可接受且代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和特戊酰氧基甲酯。另外，类似于代谢上不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理学可接受等价物都在本专利技术的范围内。术语“保护基”(PG)表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.27 EP 16171680.81.式(I)的化合物，其中R1’是甲基；R1选自由以下各项组成的组：i)甲基，ii)乙基，iii)三氟甲基，iv)羟基甲基，v)环丙基，和vi)氰基；或者R1’和R1连同它们连接的碳原子一起形成1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基；R2选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)甲基，iii)乙基，iv)异丙基，v)叔丁基，vi)环丙基，vii)环丙基甲基，和viii)羟基甲基；R3选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)氯，iii)氟，iv)甲基，v)异丙基，vi)甲氧基，vii)氰基，viii)环丙基，和ix)三氟甲基；R4选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)氯，iii)氟，和iv)甲基；或药用盐。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基。3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：i)甲基，ii)乙基，iii)异丙基，iv)叔丁基，v)环丙基，和vi)环丙基甲基。4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)氯，iii)氟，iv)甲基，v)异丙基，vi)甲氧基，vii)氰基，viii)环丙基，和ix)三氟甲基。5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：i)氯，ii)氟，iii)氰基，和iv)三氟甲基。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R4是H。7.根据权利要求1中任一项的化合物，其中R1’和R1都是甲基；R2选自由以下各项组成的组：i)甲基，ii)乙基，iii)异丙基，iv)叔丁基，v)环丙基，和vi)环丙基甲基；R3选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)氯，iii)氟，iv)甲基，v)异丙基，vi)甲氧基，vii)氰基，和viii)环丙基R4选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)氯，iii)氟，和iv)甲基；或药用盐。8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，所述化合物选自N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(2-叔丁基吡唑-3-基)-5-(4-氟苯基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(2-叔丁基吡唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(2-叔丁基吡唑-3-基)-5-(4-氯苯基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(2-丙-2-基吡唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(3，4-二氟苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(4-丙-2-基苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-苯基-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(4-环丙基苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(4-氰基苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(2-叔丁基吡唑-3-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)苯甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(2-叔丁基吡唑-3-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(2-环丙基吡唑-3-基)-5-(4-氟苯基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-乙基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[2-(环丙基甲基)吡唑-3-基]苯甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(2-丙-2-基吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-叔丁基-3-(2-叔丁基吡唑-3-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：马里乌斯·赫纳，于尔根·维希曼，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH