一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，由药物活性成分和辅料组成，所述药物活性成分为N‑{2‑氯‑4‑[(6,7‑二甲氧基‑4‑喹啉基)氧基]苯基}‑N'‑(5‑甲基‑3‑异恶唑基)脲(Tivozanib)；所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，同时含有乳糖和β‑环糊精，本发明专利技术还公开了该片剂的制备方法。本发明专利技术所提供的含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂通过将Tivozanib、β‑环糊精混合后，进行研磨至微粉，在将乳糖加到上述微粉中，继续研磨至微粉，然后加入其它辅料压片而成，其具有药物活性成分溶出度高、片剂稳定性好和工艺简单等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂及其制备方法。
技术介绍
Tivozanib(替沃扎尼)，又名AV-951、KRN-951，化学名为N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲，其结构式如下：原研公司为AVEOPharmaceuticals，Ins.。Tivozanib(替沃扎尼)是一个新型的口服喹啉脲类衍生物，为特异性的血管内皮生长因子(VEGFR)诺氨酸激酶抑制剂，对VEGFR-1、-2、-3均具有良好的抑制活性。Tivozanib(替沃扎尼)是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效。患者服用Tivozanib(替沃扎尼)后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。2015年12月，EUSA制药从AVEO公司手中获得了该药物的研发和销售授权，旨在将其开发成为治疗RCC(肾细胞癌)的一线药物。2017年8月28日，欧洲药品管理局批准了Tivozanib的上市申请，用于一线治疗成人肾细胞癌(RCC)，主要通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。当然该药物也可潜在治疗肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌。因此，被EMA(中国计量认证)认定为治疗肾细胞癌的罕见病药物，据预测，该药上市后必将成为重磅炸弹药物。该药物上市后将会产生具有巨大的社会效益和经济效益。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的主要目的在于提供一种高稳定性、快速溶出并提高溶出度的含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂。本专利技术还提供了该片剂的制备方法。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，由药物活性成分和辅料组成，所述药物活性成分为N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(Tivozanib)；所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，同时含有乳糖和β-环糊精。优选地，其中所述Tivozanib盐、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂乳糖和β-环糊精的质量比为1:(1-20):(1-20):(1-20):(1-10)：(1-20):(1-10)。优选地，其中所述VEGF受体抑制剂Tivozanib盐为Tivozanib的盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、磺酸盐和苯磺酸盐中的的至少一种。优选地，其中所述填充剂为淀粉、糖粉、微晶纤维素、可压性淀粉和甘露醇中的至少一种。优选地，其中所述粘合剂为淀粉、明胶、纤维素衍生物、聚维酮、海藻酸钠和泊洛沙姆188中的至少一种。优选地，其中所述崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠中的至少一种。优选地，其中所述润滑剂是聚乙二醇、硬脂酸镁和微粉硅胶中的至少一种。一种上述含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂的制备方法，包括如下步骤：1)将配方量的Tivozanib盐、β-环糊精混合后，进行研磨至微粉；2)将配方量的乳糖加到步骤1)所得的微粉中，继续研磨至微粉，过150-250目筛；3)将步骤2)所得的微粉，及已过80-135目筛的配方量的填充剂、粘合剂和崩解剂混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过15-30目筛制粒，然后在60-80℃的温度下干燥，在过15-30目筛整粒；4)将配方量的润滑剂加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。与现有技术相比，本专利技术至少具有以下优点：本专利技术所提供的含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，由药物活性成分和辅料组成，所述药物活性成分为N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(Tivozanib)；所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，同时含有乳糖和β-环糊精。本专利技术通过将微粉化的Tivozanib盐与微粉β-环糊精混合，在湿法制粒过程，β-环糊精起到了包合作用，包合物具有良好的可润湿性，进而使得药物得到了增溶；同时，乳糖微粉是水溶性辅料，微粉化的药物周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，能够有效防止细小药物的相互聚集，使其稳定地存在于混合物中。具体使用时，当水溶性辅料溶解时，细小的药物便直接暴露于溶出介质中，进而使得含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂的溶解(出)速度大大加快，即本专利技术中β-环糊精、乳糖对药物的溶出度起到了协同作用，有利于药物的溶出，提高了药物的稳定性。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本专利技术的保护范围。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另外指出，本文所列出的数值范围值在包括范围的端点，和该范围之内的所有整数和分数。除非另外说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。本文的材料、方法和实施例均是示例性的，并且除非特别说明，不应理解为限制性的实施例1一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，其以重量计含有如下组分：所述含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂通过下述方法制备，其包括如下步骤：1)将10gTivozanib盐酸盐、50gβ-环糊精混合后，进行研磨至微粉；2)将步骤1)所得的微粉，及已过80目筛的50g微晶纤维素、50g聚维酮和50g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过20目筛制粒，然后在65℃的温度下干燥，在过20目筛整粒；3)将30g硬脂酸镁加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。实施例2一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，其以重量计含有如下组分：所述含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂通过下述方法制备，其包括如下步骤：1)将10gTivozanib盐酸盐、50gβ-环糊精混合后，进行研磨至微粉；2)将80g乳糖加到步骤1)所得的微粉中，继续研磨至微粉，过180目筛；3)将步骤2)所得的微粉，及已过100目筛的50g微晶纤维素、50g聚维酮和50g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过15目筛制粒，然后在70℃的温度下干燥，在过15目筛整粒；4)将30g硬脂酸镁加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。实施例3一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，其以重量计含有如下组分：所述含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂通过下述方法制备，其包括如下步骤：1)将10gTivozanib酒石酸盐、50gβ-环糊精混合后，进行研磨至微粉；2)将80g乳糖加到步骤1)所得的微粉中，继续研磨至微粉，过200目筛；3)将步骤2)所得的微粉，及已过100目筛本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，由药物活性成分和辅料组成，其特征在于，所述药物活性成分为N‑{2‑氯‑4‑[(6,7‑二甲氧基‑4‑喹啉基)氧基]苯基}‑N'‑(5‑甲基‑3‑异恶唑基)脲(Tivozanib)；所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，同时含有乳糖和β‑环糊精。

【技术特征摘要】
1.一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，由药物活性成分和辅料组成，其特征在于，所述药物活性成分为N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(Tivozanib)；所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，同时含有乳糖和β-环糊精。2.根据权利要求1所述的含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，其特征在于，所述Tivozanib盐、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、乳糖和β-环糊精的质量比为1:(1-20):(1-20):(1-20):(1-10)：(1-20):(1-10)。3.根据权利要求1或2所述的含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，其特征在于，所述VEGF受体抑制剂Tivozanib盐为Tivozanib的盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、磺酸盐和苯磺酸盐中的的至少一种。4.根据权利要求1或2所述的含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，其特征在于，所述填充剂为淀粉、糖粉、微晶纤维素、可压性淀粉和甘露醇中的至少一种。5.根据权利要求1或2所述的含VEGF受体抑制剂Tivozanib...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明星，童庆，
申请(专利权)人：湖北欣瑞康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42