包含卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物和制剂制造技术

本文涉及包含卡巴他赛和人血清白蛋白的非共价结合的复合物。本文还涉及包含非共价结合的复合物的组合物，所述复合物包含卡巴他赛和人血清白蛋白。本文还涉及包含卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物。本文还涉及基本上由卡巴他赛和人血清白蛋白组成的组合物。

Compositions and preparations containing carbabasil and human serum albumin

This paper deals with a non-covalent binding compound containing kabatasase and human serum albumin. This article also deals with compositions comprising non-covalently bound complexes comprising kabatasil and human serum albumin. Compositions comprising kabatasil and human serum albumin are also discussed. Compositions consisting essentially of kabatasil and human serum albumin are also discussed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物和制剂优先权要求本申请要求2016年11月11日提交的62/420,986号美国临时申请以及2016年1月15日提交的62/279,074号美国临时申请的权益。前述申请的全部内容特此以引用的方式并入本文。
本文涉及用于治疗增生性疾病的复合物和组合物。
技术介绍
许多用于肠胃外使用的药物不溶于水，因此与增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂一起配制，当施用至患者时所述增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂是刺激性、过敏性或毒性的。参见例如，Briggs等人,Anesthesis37,1099(1982)；和Waugh等人,Am.J.Hosp.Pharmacists,48,1520(1991))。此外，许多这些药物，尤其是静脉内施用的那些药物引起不希望的副作用，如静脉刺激、静脉炎、注射时的烧灼感和疼痛、静脉血栓形成、外渗以及其他施用相关的副作用。另外，所述制剂中存在的游离药物通常在施用后诱导疼痛或刺激。紫杉烷类在各种实体瘤的治疗中发挥重要作用。卡巴他塞(商品名Jevtana®)是一种半合成紫杉烷衍生物。它由Sanofi-Aventis开发，并且于2010年6月17日由美国FDA批准用于治疗激素难治性前列腺癌。卡巴他塞与泼尼松的组合是在基于卡巴他赛的治疗后用于激素难治性前列腺癌的治疗选择。JEVTANA是作为试剂盒供应的，所述试剂盒包括(a)JEVTANA注射液，所述注射液含有于1.5mL聚山梨醇酯80中的60mg卡巴他赛；以及(b)稀释剂，所述稀释剂含有大约5.7mL13%(W/W)乙醇。在施用之前，必须首先将JEVTANA注射液与稀释剂混合，将卡巴他赛的量稀释至10mg/mL，并且然后用0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液进一步稀释以用于输注。参见JEVTANA处方信息。其他紫杉烷化合物包括卡巴他赛，其作为Taxotere®销售并且被FDA批准用于乳腺癌、非小细胞肺癌、激素难治性前列腺癌、胃腺癌以及头颈部癌症的鳞状细胞癌。可商购的卡巴他赛(Taxotere®)的临床静脉内施用以每mL含有40mg卡巴他赛和1040mg聚山梨醇酯80的高度浓缩溶液进行配制。参见TAXOTERE处方信息。JEVTANA和TAXOTERE中聚山梨醇酯80的存在可导致严重的副作用。据报道，卡巴他赛施用与不可预测的(急性)超敏反应和累积液体潴留的发生相关。参见例如，TrudeauME等人,JClinOncol1996;14:422-8；PiccartMJ等人,JNatlCancerInst1995;87:676-81；BrunoR等人,JClinOncol1998;16:187-96。这些副作用部分归因于聚山梨醇酯80的存在。为了减少由聚山梨醇酯80诱导的副作用，可在每个JEVTANA剂量之前用地塞米松治疗患者。地塞米松是一种抑制患者的免疫应答的类固醇，其可能在化疗癌症患者中尤其有害，所述癌症患者的免疫力可能已经因化学疗法治疗对健康细胞的破坏而受到损害。因此，这些患者可能易于细菌和真菌感染。此外，尽管接受地塞米松预先用药，患者仍然可能报告来自紫杉烷化合物治疗的超敏反应副作用。由于这些副作用，患者可能停止紫杉烷化合物治疗，跳过剂量，或以减少的剂量继续进一步治疗。因此，需要卡巴他赛或其他紫杉烷化合物的新制剂以避免这些副作用、预先用药要求以及与目前市售的制剂相关的患者不依从问题。
技术实现思路
本文提供了包含卡巴他赛和人血清白蛋白的非共价结合的复合物，例如通过使卡巴他赛和人血清白蛋白接触(例如混合，例如在诸如水溶液的溶液中混合)的方法制备的非共价结合的复合物，其中用于制备所述非共价结合的复合物的卡巴他赛和人血清白蛋白的重量比为约1:10至约1:3000。在一些实施方案中，所述人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，所述人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，所述人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，所述人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。此外，本文提供了一种包含非共价结合的复合物的组合物，所述复合物包含卡巴他赛和人血清白蛋白，其中所述组合物中的卡巴他赛和人血清白蛋白具有约1:10至约1:3000的重量比。在一些实施方案中，所述组合物的pH为中性(例如，所述组合物的pH是约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或所述组合物的pH是约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。在一些实施方案中，所述人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，所述组合物是固体制剂。例如，可通过冻干以均匀的方式产生所述固体制剂。本领域技术人员将认识到也可产生固体制剂的其他方法，如旋转蒸发。在一些实施方案中，所述组合物是水性制剂。在一些实施方案中，所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，所述水性制剂包含水和水混溶性有机溶剂，所述水混溶性有机溶剂包括聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、甲醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的至少一种。例如，所述水混溶性有机溶剂可包括乙醇。在一些实施方案中，所述水性制剂包含水和乙醇。在一些实施方案中，所述水混溶性有机溶剂可以是水混溶性有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，所述水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，所述水性制剂是澄明水溶液持续至少6小时。例如，所述制剂可以是从无菌冻干粉末重构的澄明且稳定的水溶液。在一些实施方案中，所述水性制剂是澄明水溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，所述水性制剂是澄明水溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。此外，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的非共价结合的复合物或包含卡巴他赛和人血清白蛋白的非共价结合的复合物的组合物和药学上可接受的载体。此外，本文提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的非共价结合的复合物或包含卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤癌症。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，所述治疗前列腺癌的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的非共价结合的复合物或包含卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物、泼尼松和药学上可接受的载体。此外，本文提供了一种包含卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中的卡巴他赛和人血清白蛋白具有约1:10至约1:3000的重量比，其中当所述组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物是澄明水溶液，并且其中所述组合物在水溶液中具有至少10mg/mL的溶解度。在一些实施方案中，所述组合物的pH为中性(例如，所述组合物的pH是约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或所述组合物的pH是约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含非共价结合的复合物的组合物，所述复合物包含卡巴他赛和人血清白蛋白，其中所述组合物中的所述卡巴他赛和所述人血清白蛋白的重量比为约1:10至约1:2000。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.15 US 62/279,074;2016.11.11 US 62/420,9861.一种包含非共价结合的复合物的组合物，所述复合物包含卡巴他赛和人血清白蛋白，其中所述组合物中的所述卡巴他赛和所述人血清白蛋白的重量比为约1:10至约1:2000。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中的所述卡巴他赛和所述人血清白蛋白的重量比为约1:200至约1:800。3.如权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述卡巴他赛和所述人血清白蛋白的重量比为约1:250至约1:500。4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中当所述组合物与水性溶剂混合以形成水溶液时，所得水溶液是pH值为约5至约8的澄明水溶液。6.如权利要求5所述的组合物，其中所述水溶液基本上不含除水以外的溶剂。7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体制剂。8.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物是水性制剂。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值。10.一种药物组合物，其包含如权利要求1至9中任一项所述的组合物和药学上可接受的载体。11.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求10所述的药物组合物的步骤。12.如权利要求11所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。13.一种包含卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中的所述卡巴他赛和所述人血清白蛋白具有约1:50至约1:1500的重量比，其中当所述组合物与水性溶剂混合时，所述组合物形成澄明水溶液，并且其中所述组合物在所述水溶液中具有至少10mg/mL的溶解度。14.如权利要求13所述的组合物，其中所述组合物中的所述卡巴他赛和所述人血清白蛋白的重量比为约1:250至约1:500。15.如权利要求13至14中任一项所述的组合物，其中所述人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。16.如权利要求13至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体制剂。17.如权利要求13至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物是水性制剂。18.如权利要求17所述的组合物，其中所述水性制剂是澄明水溶液，并且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。19.如权利要求18所述的组合物，其中所述水性制剂是澄明水溶液持续至少6小时。20.如权利要求17至19中任一项所述的组合物，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。21.如权利要求17至20中任一项所述的组合物，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值。22.一种药物组合物，其包含如权利要求13至21中任一项所述的组合物和药学上可接受的载体。23.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求22所述的药物组合物的步骤。24.如权利要求23所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。25.一种包含卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中的所述卡巴他赛和所述人血清白蛋白具有约1:100至约1:3000的重量比。26.如权利要求25所述的组合物，其中所述组合物中的所述卡巴他赛和所述人血清白蛋白的重量比为约1:150至约1:1000。27.如权利要求25至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述卡巴他赛和所述人血清白蛋白的重量比为约1:200至约1:600。28.如权利要求25至27中任一项所述的组合物，其中所述人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。29.如权利要求25至28中任一项所述的组合物，其中当所述组合物与水性溶剂混合时，所述组合物形成澄明水溶液，并且其中所述澄明水溶液基本上不含除水以外的溶剂。30.如权利要求29所述的组合物，其中所述澄明水溶液具有约5至约8的pH值。31.如权利要求29至30中任一项所述的组合物，其中所述澄明水溶液具有约6至约7.5的pH值。32.如权利要求25至31中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体制剂。33.如权利要求25至31中任一项所述的组合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙群，
申请(专利权)人：珠海贝海生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44