多西他赛制剂制造技术

本发明专利技术涉及多西他赛或其药学上可接受的盐的药物制剂，其具有在输注或施用至患者之前混合的两种组合物，所述两种组合物包括：(a)包含多西他赛或其药学上可接受的盐以及乙醇的第一液体组合物，和(b)包含人血清白蛋白和肠胃外可接受的载体的第二水性组合物，其中所述药物制剂不含有聚山梨醇酯80。药物制剂不含有聚山梨醇酯80。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多西他赛制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年2月4日提交的美国专利申请号62/970,055；2020年3月3日提交的美国专利申请号62/984,465；以及2021年1月28日提交的美国专利申请序列号63/142,811的优先权，上述的每一个申请都通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及用于治疗增殖性疾病的制剂，更具体地涉及包含多西他赛或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的制剂，更具体地涉及包含多西他赛或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和乙醇的制剂。

技术介绍

[0004]许多肠胃外使用的药物不溶于水，因此采用向患者施用时具有刺激性、过敏性或毒性的增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂配制。参见，例如Briggs et al.,Anesthesis 37,1099(1982),和Waugh et al.,Am.J.Hosp.Pharmacists,48,1520(1991)。此外，许多这些药物，尤其是那些静脉内施用的药物，会引起不希望的副作用，例如静脉刺激、静脉炎、注射时灼痛和疼痛、静脉血栓形成、外渗和其他与施用相关的副作用。此外，存在于制剂中的常见游离药物在施用时会引起疼痛或刺激。
[0005]紫杉烷在各种实体瘤的治疗中发挥着重要作用。作为第二代半合成的紫杉烷衍生物，多西他赛抑制微管解聚的效力是紫杉醇的大约两倍，并且具有改变某类微管的独特能力，这与目前临床上使用的大多数纺锤体毒素不同。但是，多西他赛的水溶性非常差。市售多西他赛的临床静脉施用采用每毫升含40mg多西他赛和1040mg聚山梨醇酯80的高浓度溶液配制。这种浓溶液在施用前必须用溶剂(含13％乙醇的盐水溶液)小心稀释，并且由于其稳定性有限，必须在4小时内使用。这些属性限制了多西他赛的施用。此外，据报道，多西他赛的施用与无法预测的(急性)超敏反应和累积液体潴留的发生有关。参见，例如，Trudeau ME et al.,J Clin Oncol 1996；14:422
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8,Piccart MJ et al.,J Natl Cancer Inst 1995；87:676
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81,Bruno R et al.,J Clin Oncol 1998；16:187
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96。这些副作用部分归因于聚山梨醇酯80的存在。
[0006]US 2005/0282734描述了紫杉醇和白蛋白的复合物。该专利中描述的成功制剂要求pH值呈酸性。WO 2014/121033描述了喜树碱和白蛋白的复合物。US 2012/0076862描述了紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒。US 2010/0076008描述了与人血清白蛋白非共价结合的紫杉醇。WO2016/187147描述了多西他赛和人血清白蛋白的复合物和组合物。WO 2018/081520描述了多西他赛和人血清白蛋白的中性pH组合物。WO 2018/204386描述了多西他赛和人血清白蛋白的制剂和组合物。WO 2019/200084描述了多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的制剂和组合物。
[0007]本领域还需要具有更好的安全性并且更便于临床使用的多西他赛制剂。本申请中描述的组合物和方法有助于满足这种需要。

技术实现思路

[0008]目前，市场上的泰索帝(Taxotere)制剂包括单瓶制剂或双瓶制剂(注射剂和稀释剂)。单瓶制剂含有溶于聚山梨醇酯80和乙醇中的多西他赛溶液。双瓶制剂含有溶于聚山梨醇酯80中的多西他赛溶液和含有乙醇水溶液的溶剂瓶。
[0009]在向患者施用前，双瓶制剂需要进行两次稀释。在双瓶制剂中，在使用前，药物瓶中的药物需要用溶剂瓶中的溶剂重构，确保聚山梨醇酯80被适当地重构而不会明显起泡。通过将适量的溶液注射到输液袋中，进一步稀释重构的溶液。单瓶制剂在单个小瓶中含有已知浓度的药物溶液。使用前将药物溶液从小瓶中取出并注射到输液袋中。小瓶在使用前不需要重构和均质化。因此，对于单瓶制剂，不存在起泡风险，使用更方便。
[0010]然而，目前市场上的泰索帝双瓶和单瓶制剂均含有聚山梨醇酯80，这可能对一些患者造成严重的超敏反应。因此非常需要开发不含聚山梨醇酯80但又方便临床使用可以替代的多西他赛制剂。
[0011]本申请人现在惊奇地发现，在将药物溶液注射到输液袋中之前，通过将人血清白蛋白溶液添加到含有肠胃外可接受的载体(例如生理盐水、葡萄糖溶液等)的输液袋或输液瓶中，则在本专利技术的多西他赛制剂中无需使用到聚山梨醇酯80，其使用方式与目前市场上的泰索帝单瓶制剂的使用方式类似，可方便地用于临床。
[0012]在本专利技术中，本文提供了多西他赛或其药学上可接受的盐的药物制剂，其包含在输注或施用至患者之前混合的两种组合物，所述两种组合物包括：(a)包含多西他赛或其药学上可接受的盐以及乙醇的第一液体组合物，和(b)包含人血清白蛋白和肠胃外可接受的载体的第二水性组合物，其中所述药物制剂不含有聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，这两种组合物在输注或施用至患者之前，少于24小时内混合。在一些实施方案中，这两种组合物的混合在输液袋或输液瓶中进行。在一些实施方案中，这两种组合物在输注或施用至患者之前，少于8小时内混合。在一些实施方案中，这两种组合物在输注或施用至患者之前，少于4小时内混合。在一些实施方案中，这两种组合物在输注或施用至患者之前，少于1小时内混合。在一些实施方案中，混合在输液袋或输液瓶中进行。在一些实施方案中，所述第二水性组合物包含在输液袋或输液瓶中。在一些实施方案中，将第一液体组合物注射到包含第二水性组合物的输液袋或输液瓶中。
[0013]在一些实施方案中，所述药物制剂不包含脂质(例如大豆油)。在一些实施方案中，第一液体组合物不包含脂质(例如大豆油)。在一些实施方案中，脂质是大豆油。
[0014]在一些实施方案中，所述药物制剂不包含表面活性剂。在一些实施方案中，第一液体组合物不包含表面活性剂。在一些实施方案中，第二水性组合物不包含表面活性剂。
[0015]在一些实施方案中，第一液体组合物包含多西他赛或其药学上可接受的盐、乙醇和其他有机溶剂(例如丙二醇、聚乙二醇300等)。在一些实施方案中，第一液体组合物包含多西他赛、乙醇和丙二醇。在一些实施方案中，第一液体组合物包含多西他赛、乙醇和聚乙二醇300。在一些实施方案中，第一液体组合物还包含酸。在一些实施方案中，第一液体组合物包含多西他赛、乙醇和有机酸。根据本专利技术，使用的最优选的酸是柠檬酸。在一些实施方案中，第一液体组合物包含多西他赛或其药学上可接受的盐、乙醇和柠檬酸。在一些实施方案中，第一液体组合物包含多西他赛或其药学上可接受的盐、乙醇、丙二醇和柠檬酸。在一些实施方案中，第一液体组合物是含有多西他赛或其药学上可接受的盐的乙醇溶液。在一
些实施方案中，第一液体组合物是含有多西他赛或其药学上可接受的盐和柠檬酸的乙醇溶液。在一些实施方案中，第一液体组合物是含有多西他赛或其药学上可接受的盐和柠檬酸的乙醇/丙二醇溶液。在一些实施方案中，第一液体组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多西他赛药物制剂，其包含在输注或施用至患者之前混合的两种组合物，所述两种组合物包括：(a)包含多西他赛或其药学上可接受的盐以及乙醇的第一液体组合物，和(b)包含人血清白蛋白和肠胃外可接受的载体的第二水性组合物，其中所述药物制剂不含有聚山梨醇酯80。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述两种组合物在输注或施用至患者之前少于24小时内混合，并且其中所述两种组合物的混合在输液袋或输液瓶中进行。3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述第一液体组合物包含多西他赛或其药学上可接受的盐、乙醇和酸。4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述第一液体组合物包含多西他赛或其药学上可接受的盐、乙醇和柠檬酸。5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中通过将人血清白蛋白溶液添加到肠胃外可接受的载体中制备所述第二水性组合物。6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述第二水性组合物中的人血清白蛋白的浓度是大约0.1％至大约20％(w/v)。7.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述第二水性组合物包含大约2g至大约50g人血清白蛋白。8.一种澄明无沉淀的多西他赛或其药学上可接受的盐的肠胃外输注组合物，其包含人血清白蛋白和所述多西他赛或其药学上可接受的盐，在肠胃外可接受的载体中，多西他赛的浓度是大约0.05mg/ml至大约1mg/ml，其中所述输注溶液通过将包含多西他赛或其药学上可接受的盐和乙醇的第一液体组合物注射到含有第二水性组合物的输液袋或输液瓶中得到，所述第二水性组合物包含在肠胃外可接受的载体中的人血清白蛋白，其中在注射过程中不需要混合或搅拌，并且其中所述输注溶液不含有聚山梨醇酯80。9.根据权利要求8所述的多西他赛的肠胃外输注组合物，其中所述第一液体组合物包含多西他赛或其药学上可接受的盐、乙醇和柠檬酸，其中第一液体组合物中的多西他...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙群，
申请(专利权)人：珠海贝海生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：