卡巴他赛制剂制造技术

本申请文件涉及一种卡巴他赛药物制剂，其包含在向患者输注或施用之前混合的两种组合物：(a)第一液体组合物，其包含卡巴他赛和乙醇，和(b)第二水性组合物，其包含人血清白蛋白和肠胃外可接受载体，其中所述药物制剂不包含表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)。表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)。表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】卡巴他赛制剂
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求2020年9月14日提交的序列号63/078,067的美国临时专利申请、2021年7月29日提交的序列号63/227,180的美国临时专利申请及2021年9月8日提交的序列号63/241,999的美国临时专利申请的优先权，通过引用将这些申请的全部内容纳入本文中。


[0003]本申请文件涉及用于治疗增殖性疾病的制剂，更具体地，涉及包含卡巴他赛的制剂。

技术介绍

[0004]许多肠胃外使用的药物不溶于水，因此采用向患者施用时具有刺激性、过敏性或毒性的增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂配制。参见，例如Briggs et al.,Anesthesis 37,1099(1982)和Waugh et al.Am.J.Hosp.Pharmacists,48,1520(1991))。此外，许多这些药物，尤其是那些静脉内给药的药物，会导致不良副作用，例如静脉刺激、静脉炎、注射时灼痛和疼痛、静脉血栓形成、外渗和其他给药相关副作用。此外，通常制剂中存在的游离药物在给药时会引起疼痛或刺激。
[0005]紫杉烷类药物在各种实体瘤的治疗中发挥着重要作用。卡巴他赛(Cabazitaxel，商品名)是一种半合成紫杉烷衍生物。该药物由赛诺菲
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安万特(Sanofi
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Aventis)公司开发，美国食品及药物管理局(U.S.FDA)于2010年6月17日批准其用于治疗激素难治性前列腺癌。继基于卡巴他赛的治疗后，卡巴他赛与泼尼松联用是激素难治性前列腺癌的又一种治疗方案。卡巴他赛(JEVTANA)以试剂盒形式供应，该试剂盒包括(a)卡巴他赛注射剂，其含有溶于1.5mL聚山梨醇酯80的60mg卡巴他赛；和(b)稀释剂，含有约5.7mL 13％(W/W)乙醇。在给药之前，JEVTANA注射剂必须首先与稀释剂混合，稀释剂将卡巴他赛稀释至10mg/mL，然后采用0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液进一步稀释以供输注。参见卡巴他赛(JEVTANA)处方信息。
[0006]其他紫杉烷化合物包括多西紫杉醇，其商品名为经FDA批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、激素难治性前列腺癌、胃腺癌和头颈癌的鳞状细胞癌。市售多西紫杉醇的临床静脉给药采用每毫升含40mg多西紫杉醇和1040mg聚山梨醇酯80的高浓度溶液配制。参见泰索帝(TAXOTERE)处方信息。
[0007]JEVTANA及TAXOTERE中聚山梨醇酯80的存在可能会导致严重的副作用。此外，据报道，多西紫杉醇的施用与无法预测的(急性)超敏反应和累积液体潴留的发生有关。参见，例如Trudeau ME et A,J Clin Oncol 1996；14:422
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8；Piccart MJ et al..J Natl Cancer Inst 1995；87:676
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81；Bruno R et al.,J Clin Oncol 1998；16:187
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96。这些副作用部分归因于聚山梨醇酯80的存在。
[0008]为了减少聚山梨醇酯80引起的副作用，患者可在每次施用JEVTANA之前使用地塞米松进行处理。地塞米松是一种抑制患者免疫反应的类固醇，对化疗中的癌症患者尤其有
害，因为化疗对健康细胞的破坏可能已经损害了患者的免疫功能。因此，这些患者可能容易被细菌和真菌感染。此外，尽管在用药前施用了地塞米松，但患者仍可能发生紫杉烷化合物治疗引起的超敏副作用。由于这些副作用，患者可能会停止紫杉烷化合物治疗、跳过剂量或降低剂量继续进一步治疗。
[0009]已经报道了不含聚山梨醇酯80的卡巴他赛新制剂。WO2017/123760和WO2019/204738描述了包括卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物和制剂。中国专利申请CN104490797A、CN104224750A、CN103393632A、CN106852911A和CN105727303A描述了卡巴他赛和白蛋白的纳米颗粒组合物。
[0010]为了消除这些副作用、用药前要求及与当前市售制剂相关的患者不依从性问题，需要新的卡巴他赛制剂，而且需要在临床上使用更方便。

技术实现思路

[0011]目前销售的卡巴他赛(Jevtana)制剂包括双瓶制剂(注射剂和稀释剂)。双瓶制剂包含卡巴他赛的聚山梨醇酯80溶液及包含13％(w/w)乙醇水溶液的溶剂瓶。
[0012]双瓶制剂需要在向患者施用前进行两次稀释。在双瓶制剂中，药物瓶中的药物在使用前必须先用溶剂瓶中的溶剂重构，确保聚山梨醇酯80被适当重构而不会明显起泡。通过将适量的重构溶液注入到输液袋中进一步稀释。因此，对于双瓶制剂，存在起泡风险，使用不方便。此外，目前市售的制剂含有聚山梨醇酯80，这可能会在某些患者身上引发严重的超敏反应。Jevtana产品标签上有一个关于聚山梨醇酯80超敏反应的黑框警告。非常需要开发出不含聚山梨醇酯80且又方便临床使用的替代卡巴他赛制剂。
[0013]在本专利技术中，申请人专利技术了一种新的制剂，其中已知浓度的药物产品以溶液形式装在单个小瓶中。使用前将药物产品溶液从小瓶中取出并注入到输液袋/输液瓶中。小瓶在使用前不需要重构和均质化。因此，这种新制剂不存在任何起泡风险，使用更方便。此外，新制剂不含聚山梨醇酯80。本申请人惊奇地发现，在将药物产品溶液注射到输液袋中之前，将人血清白蛋白溶液添加到含有肠胃外可接受载体(例如生理盐水、葡萄糖溶液等)的输液袋或输液瓶中，则在本专利技术的卡巴他赛制剂中无需使用聚山梨醇酯80。
[0014]在本专利技术中，提供了卡巴他赛药物制剂，其包含在向患者输注或给药之前混合的两种组合物，所述两种组合物包括：(a)第一液体组合物，其包含卡巴他赛和乙醇，其中卡巴他赛溶于溶剂(包括乙醇)，和(b)第二水性组合物，其包含人血清白蛋白和肠胃外可接受载体，其中所述药物制剂不包含表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)。在一些实施例中，这两种组合物在向患者输注或给药之前小于或等于约24小时内混合。在一些实施例中，这两种组合物在向患者输注或给药之前小于或等于约8小时内混合。在一些实施例中，这两种组合物在向患者输注或给药之前小于或等于约6小时内混合。在一些实施例中，这两种组合物在向患者输注或给药之前小于或等于约2小时内混合。在一些实施例中，这两种组合物在向患者输注或给药之前小于或等于约1小时内混合。在一些实施例中，混合在输液袋或输液瓶中进行。在一些实施例中，第二水性组合物包含在输液袋或输液瓶中。在一些实施例中，将第一液体组合物注入到包含第二水性组合物的输液袋或输液瓶中。
[0015]在一些实施例中，所述药物制剂不包含脂质(例如大豆油)。在一些实施例中，第一液体组合物不包含脂质(例如大豆油)。在一些实施例中，第二水性组合物不包含脂质(例如
大豆油)。在一些实施例中，所述脂质是大豆油。
[0016]在一些实施例中，第一液体组合物不包含表面活性剂。在一些实施例中，第二水性组合物不包含表面活性剂。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种卡巴他赛药物制剂，其包含在向患者输注或施用之前在输液袋或输液瓶中混合的两种组合物，所述两种组合物包括：(a)第一液体组合物，所述第一液体组合物包含卡巴他赛和乙醇，和(b)第二水性组合物，所述第二水性组合物包含人血清白蛋白和肠胃外可接受载体，其中所述药物制剂不含表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述两种组合物在向患者输注或给药之前小于24小时内混合。3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述第一液体组合物包含卡巴他赛、乙醇和柠檬酸。4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述第二水性组合物通过将人血清白蛋白输注溶液添加到肠胃外可接受载体中制备。5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述第一液体组合物注入到包含所述第二水性组合物的输液袋或输液瓶中。6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述第二水性组合物中人血清白蛋白的浓度为约0.1％至约20％(w/v)。7.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述第一液体组合物和所述第二水性组合物都是无菌溶液。8.一种透明无沉淀的卡巴他赛肠胃外输注组合物，其包含人血清白蛋白和所述卡巴他赛，肠胃外可接受载体中卡巴他赛的浓度为约0.01mg/ml至约0.5mg/ml，其中所述肠胃外输注溶液通过将包含卡巴他赛和乙醇的第一液体组合物注入到包含第二水性组合物的输液袋或输液瓶中得到，所述第二水性组合物包含肠胃外可接受载体中的人血清白蛋白，其中在注射过程中不需要进行混合或搅拌，其中所述卡巴他赛输注溶液不含表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)。9.根据权利要求8所述的卡巴他赛肠胃外输注组合物，其中所述第一液体组合物包含卡巴他赛、乙醇和柠檬酸，其中第一液体组合物中卡巴他赛与柠檬酸的重量比为约5000:1至约1:1。10.根据权利要求8所述的卡巴他赛肠胃外输注组合物，其中所述第二水性组合物通过将人血清白蛋白输注溶液添加到生理盐水或葡萄糖溶液中制备。11.根据权利要求8所述的卡巴他赛肠胃外输注组合物，其中所述输注组合物中至少10％的卡巴他赛是游离(溶液中未结合)的卡巴他赛。12.根据权利要求8所述的卡巴他赛肠胃外输注组合物，其中所述包含第二水性组合物的输液袋或输液瓶在注射过程中保持静止。13.根据权利要求8所述的卡巴他赛肠胃外输注组合物，其中所述透明输注溶液在至少2小时内保持透明无沉淀。14.一种用于制备肠胃外输注溶液的试剂盒，包括：第一容器，所述第一容器含有包含卡巴他赛的组合物；和第二容器，所述第二容器含有包含人血清白蛋白的组合物。15.根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述第一容器含有包含卡巴他赛和乙醇的液体组合物。16.根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述第一容器中卡巴他赛的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。
17.根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述第...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙群，
申请(专利权)人：珠海贝海生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：