1(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇的稳定局部制剂制造技术

本发明专利技术涉及发现用于治疗炎性病症的包含(R)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1(R)
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甲氧基
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丙氧基苯基)吡啶
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基)
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1,2
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氧杂硼杂环戊烷
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醇的稳定局部制剂


[0001]本专利技术涉及发现用于治疗炎性病症的包含(R)
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甲氧基
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丙氧基苯基)吡啶
‑3‑
基)
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1,2
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氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
醇(PF
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07038124)的化学稳定及物理稳定的局部制剂，以及涉及制备所述局部制剂的方法。

技术介绍

[0002](R)
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(5
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甲氧基
‑3‑
丙氧基苯基)吡啶
‑3‑
基)
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1,2
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氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
醇为一种选择性且强效的磷酸二酯酶
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4(PDE4)抑制剂，正在研究其用于治疗炎性病症，包括异位性皮炎(AD)及银屑病。磷酸二酯酶(PDE)代表酶家族，所述酶催化各种环核苷单磷酸(包括环腺苷单磷酸(cAMP)及环鸟苷单磷酸(cGMP))的水解。PDE调节细胞内环核苷酸的含量且藉由水解此类环单核苷酸从而导致其信使作用终止来维持环核苷酸稳态。PDE酶可根据其对cAMP及/或cGMP的水解的特异性、其对钙及钙调蛋白(calmodulin)调节的敏感性及其受各种化合物的选择性抑制而分组为几个家族。PDE4酶子家族由四个基因组成，所述基因产生PDE4酶的4种亚型，称为PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D[Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320(1997)]。此外，已识别各PDE4亚型的各种剪接变异体。PDE4同工酶藉由催化cAMP水解成腺苷5'
‑
单磷酸(AMP)来特异性地灭活cAMP。cAMP活性的调节在许多生物过程(包括炎症)中均重要。
[0003]AD为炎性皮肤病，其通常于早期儿童期间表现但可在青春期或成年期出现且伴随着慢性或复发/缓解的疾病进展。AD患者展现皮肤瘙痒且显示对皮肤继发性细菌、病毒及真菌感染的易感性。患有AD的患者亦可显示屏壁功能受损，其导致角质细胞及其他免疫细胞的活化。许多炎症细胞因子参与AD的特征性症状，包括但不限于IL
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1、IL
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2、IL
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3、IL
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4、IL
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5、IL
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6、IL
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12、IL
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13、IL
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17、IL
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18、IL
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22、IL
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23、IL
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31、IL
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33、IL
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36及TNF
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α。炎症细胞因子促进各种化学引诱剂或趋化因子的产生，所述化学引诱剂或趋化因子支持将白细胞募集至疾病部位。造成AD患者炎症的趋化因子包括但不限于CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CCL13、CCL17、CCL18、CCL20、CCL22、CCL26及CCL27。
[0004]用于治疗AD的治疗选项有限。抗炎类固醇的局部使用已用于AD治疗，特别是在急性疾病发作的情况下。类固醇抑制炎症细胞以及角质细胞及成纤维细胞的活化及增殖。然而，类固醇可引起不良局部副作用，其包括但不限于皮肤萎缩、毛细血管扩张(毛细血管异常扩张)、表皮屏障紊乱、皮纹(striae)、酒渣鼻(rosacea)、粉刺、多毛症、色素减退、伤口愈合延迟及皮肤弹性改变。润肤剂(包括矿脂及非处方(over
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the
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counter)保湿剂)已用于减少局部类固醇的使用。甲二羟戊酸(Mevalonic acid)及烟酰胺的局部施用已用于透过产生胆固醇及神经酰胺来改良表皮屏障渗透性。局部钙神经素(calcineurin)抑制剂(TCI)(诸如他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus))已用于治疗AD。环孢霉素A(CyA)已用作免疫抑制剂来抑制钙神经素磷酸酶，由此导致IL
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2的含量的降低及T细胞增殖的抑制。全身性治疗包括人源化单克隆抗体，诸如分别靶向血清IgE、LFA
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1、TNF
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α及IL
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4r的奥马珠
单抗(Omalizumab)、依法利株单抗(Efalizumab)及依那西普(Etanercept)及度匹鲁单抗(Dupilumab)[Rahman，Inf.&All.2011，10，486]。另外湿疹、皮肤及疾病病状包括手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、瘀滞性皮炎、汗疱湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎(nummalar dermatitis)、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肤肌炎、扁平苔藓、硬化性苔藓(lichen sclerosis)、斑秃、白癜风、酒渣鼻、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理性荨麻疹、伏格特
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小柳
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原田病(vogt
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koyanagi
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harada disease)、萨顿痣(sutton nevus/nevi)、炎症后色素减退、老年性白斑病、化学/药物诱发型白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、掌跖脓疱病、类天疱疮、斯威特综合征(sweet's syndrome)及化脓性汗腺炎[Eyerich及Eyerich，J.Eur.Ac.Derm.Ven.，32，692(2018)]。
[0005]银屑病为一种免疫介导的慢性皮肤病，其以几种不同形式存在，包括斑块状银屑病、脓疱型银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病(flexural psoriasis)、点状银屑病、银屑病关节炎、红皮病型银屑病及反转型银屑病。斑块状银屑病(寻常型银屑病)为银屑病的最常见形式且通常以由片状白色堆积物覆盖的凸起红色皮肤斑块出现。脓疱型银屑病以充满非感染性脓液(脓疱)的凸起肿块出现。脓疱下方及周围的皮肤呈红色且柔软。脓疱型银屑病可局部化，通常于手部及脚部，或全身化，其中广泛斑块出现于身体的任何部位上。指甲银屑病会导致手指及脚趾指甲的外观发生各种变化。此等变化包括指甲板下变色、指甲凹陷、贯穿指甲的线条、指甲下皮肤增厚、及指甲的松动(甲剥离)及屑粒化。屈侧银屑病(反转型银屑病)呈光滑发炎皮肤斑块出现。其发生在皮肤皱褶处，特别是在生殖器周围(大腿与腹股沟之间)、腋窝、超重胃下方(血本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.局部制剂，其包含0.0025％至2％的(R)
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甲氧基
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丙氧基苯基)吡啶
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基)
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1,2
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氧杂硼杂环戊烷
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醇或其药学上可接受的盐、2％至9％的己二醇、足量(qs)白矿脂、5％至9％的甘油单酯及甘油二酯和3％至7％的石蜡，其中所述局部制剂基本上不含丁羟甲苯且其中所述局部制剂在5℃至40℃下0至6个月时具有3.0％w/w或更少的降解物二醇。2.根据权利要求1的局部制剂，其包含5％的己二醇、7％的甘油单酯及甘油二酯、及5％的石蜡。3.根据权利要求1或2的局部制剂，其包含0.005％至1.0％的(R)
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甲氧基
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丙氧基苯基)吡啶
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基)
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1,2
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氧杂硼杂环戊烷
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醇或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求2的局部制剂，其包含0.005％至0.5％的(R)
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甲氧基
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丙氧基苯基)吡啶
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基)
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1,2
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氧杂硼杂环戊烷
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醇或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求2的局部制剂，其包含0.01％的(R)
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(5
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(4
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甲氧基
‑3‑
丙氧基苯基)吡啶
‑3‑
基)
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1,2
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氧杂硼杂环戊烷
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醇或其药学上可接受的盐。6.局部制剂，其包含0.01％的(R)
‑4‑
(5
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(4
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甲氧基
‑3‑
丙氧基苯基)吡啶
‑3‑
基)
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1,2
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氧杂硼杂环戊烷
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【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：