非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗制造技术

提供了治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。例如，该方法包括施用5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求享有2020年5月22日提交的美国临时专利申请序列号No.63/029,364；2020年5月26日提交的美国临时专利申请序列号No.63/030,213；2020年11月12日提交的美国临时专利申请序列号No.63/113,119；以及2021年2月5日提交的美国临时专利申请序列号No.63/146,556的优先权权益，这些申请的公开内容通过引用并入本申请。
[0003]背景
[0004]非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的极端和进行性形式，其与酒精消耗无关，并且进一步伴有炎症(肝炎)。NASH伴随着肝细胞的气胀性变性(在本申请中也称作“肝细胞气胀”)，这是指在该过程期间细胞大小的增加(即气胀)，其被认为是细胞凋亡的一种形式。气胀的细胞典型地为相邻肝细胞大小的2
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3倍，其特征在于在H&E染色切片上的纤细透明胞质。肝细胞死亡和炎症反应导致星形细胞的活化，其在肝纤维化中起关键作用。进一步的疾病进展导致肝硬化和肝细胞癌(HCC)，这导致肝功能衰竭并最终死亡。
[0005]对于患有早期NASH的患者，生活方式干预，例如显著的体重减轻，可以减缓甚或逆转脂肪变性的过程。然而，对于晚期NASH患者，目前没有可利用的疗法。鉴于脂肪肝病(FLD)和NASH的严重程度以及未满足的临床需求，迫切需要有效的治疗性治疗。
[0006]美国专利No.8,399,441(其通过引用并入本申请)公开了5
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胆甾烯
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3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)及其盐用于治疗与高胆固醇和/或高甘油三酯和/或炎症(例如高胆固醇血症、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝病(例如NASH)、动脉粥样硬化等)相关的病症的用途。
[0007]美国专利No.9,034,859(其通过引用并入本申请)公开了25HC3S及其盐用于预防和治疗肝损伤或疾病(例如NASH)的用途。
[0008]KEMP等人在国际肝脏大会(2017)上张贴的海报，“Safety and pharmacokinetics of DUR
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928 in patients with non
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alcoholic steatohepatitis
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A Phase 1b study,”公开了在活检证实的NASH患者和匹配的对照受试者(MCS)中口服的DUR
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928的1b期单剂量范围(50mg和200mg)安全性/PK研究。
[0009]SHAH等人，“Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Response in Individual NASH Patients Receiving Two Dose Levels of DUR
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928,”NASH Summit
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2019(2019年4月22
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25日)公开了向NASH患者口服5
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胆甾烯
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3β,25
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二醇3
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硫酸酯(25HC3S)。患者接受间隔约两个月施用的50mg和200mg剂量。Shah等人得出结论，在50mg与200mg剂量水平之间，生物反应无剂量依赖性变化。
[0010]对治疗NASH的改进方法存在迫切需求。
[0011]概述
[0012]本公开提供了治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的多种方法。所述方法包括施用有效量的5
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胆甾烯
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3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。在某些情况下，所述方法包括以100毫克/天至300毫克/天的量施用25HC3S或其盐。
[0013]本公开的结果是令人惊讶的。结果是令人惊讶的，至少因为所述剂量导致改善的
低密度脂蛋白胆固醇(LDL
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C)水平。现已经意外地发现，本专利技术的特定剂量方案可以导致改善的临床结局，如例如本申请中进一步所讨论和证明的。
[0014]本公开的其他方面：
[0015]1.治疗有需要的人受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，该方法包括以100毫克/天至300毫克/天的量向所述受试者口服5
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胆甾烯
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3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。
[0016]2.降低患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的人受试者的低密度脂蛋白
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胆固醇(LDL
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C)的方法，其包括：
[0017]以100毫克/天至300毫克/天的量向所述受试者口服5
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胆甾烯
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3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。
[0018]3.降低患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)并且在治疗前具有甘油三酯≥200mg/dL的人受试者的血清甘油三酯的方法，其包括：
[0019]以100毫克/天至300毫克/天的量向所述受试者口服5
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胆甾烯
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3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。
[0020]4.根据方面1至方面3任一方面所述的方法，其中口服包括口服约110毫克/天至约250毫克/天的25HC3S或其盐。
[0021]5.根据方面1至方面3任一方面所述的方法，其中口服包括口服约120毫克/天至约200毫克/天的25HC3S或其盐。
[0022]6.根据方面1至方面5任一方面所述的方法，其中向受试者施用的25HC3S或其盐的每千克总量为约0.5毫克/千克/天至约6毫克/千克/天。
[0023]7.根据方面6所述的方法，其中每千克总量为约0.6毫克/千克/天至约5毫克/千克/天。
[0024]8.根据方面6所述的方法，其中每千克总量为约0.8毫克/千克/天至约4毫克/千克/天。
[0025]9.根据方面6所述的方法，其中每千克总量为约1毫克/千克/天至约3毫克/千克/天。
[0026]10.根据方面1至方面9任一方面所述的方法，其中口服包括口服多个剂量的25HC3S或其盐。
[0027]11.根据方面10所述的方法，其中以每周一次至每日三次的频率口服所述剂量。
[0028]12.根据方面11所述的方法，其中每日一次口服所述剂量。
[0029]13.根据方面11所述的方法，其中每日两次口服所述剂量。
[0030]14.根据方面10至方面13任一方面所述的方法，其中口服包括口服至少7天，例如至少14天、至少2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗有需要的人受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，该方法包括以100毫克/天至300毫克/天的量向所述受试者口服施用5
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胆甾烯
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3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。2.降低患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的人受试者的低密度脂蛋白
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胆固醇(LDL
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C)的方法，其包括：以100毫克/天至300毫克/天的量向所述受试者口服施用5
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胆甾烯
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3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。3.降低患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)并且在治疗前具有甘油三酯≥200mg/dL的人受试者的血清甘油三酯的方法，其包括：以100毫克/天至300毫克/天的量向所述受试者口服施用5
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胆甾烯
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3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。4.根据权利要求1
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3任一项所述的方法，其中口服施用包括口服施用约110毫克/天至约250毫克/天的25HC3S或其盐。5.根据权利要求1
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3任一项所述的方法，其中口服施用包括口服施用约120毫克/天至约200毫克/天的25HC3S或其盐。6.根据权利要求1
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5任一项所述的方法，其中向受试者施用的25HC3S或其盐的每千克总量为约0.51毫克/千克/天至约6毫克/千克/天。7.权利要求6的方法，其中每千克总量为约0.6毫克/千克/天至约5毫克/千克/天。8.权利要求6的方法，其中每千克总量为约0.8毫克/千克/天至约4毫克/千克/天。9.权利要求6的方法，其中每千克总量为约1毫克/千克/天至约3毫克/千克/天。10.权利要求1
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9任一项的方法，其中口服施用包括口服施用多个剂量的25HC3S或其盐。11.权利要求10的方法，其中以每周一次至每日三次的频率口服所述剂量。12.权利要求11的方法，其中每日一次口服施用所述剂量。13.权利要求11的方法，其中每日两次口服施用所述剂量。14.权利要求10
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13任一项的方法，其中口服施用包括口服施用至少7天，例如至少14天、至少28天、至少3个月、至少6个月或至少1年的给药期限。15.权利要求1
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14任一项的方法，其中以包含25HC3S或其盐和药学上可接受的载体的制剂形式口服施用25HC3S或其盐。16.权利要求1
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15任一项的方法，其中25HC3S或其盐包含25HC3S的盐。17.权利要求16的方法，其中25HC3S的盐为钠盐。18.权利要求1
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17任一项的方法，其中所述人受试者在治疗前具有至少5％的磁共振成像
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质子密度脂肪分数(MRI
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PDFF)。19.权利要求1
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18任一项的方法，其中所述人受试者在治疗前具有≥2.75kPa的磁共振弹性成像(MRE)。20.权利要求1
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19任一项的方法，其中所述受试者表现出约1小时至约5小时或约1.5小时至约4小时的施用后血浆中25HC3S的半衰期(T
1/2
)。21.权利要求1
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20任一项的方法，其中所述受试者表现出约100ng/mL至约500ng/mL、约150ng/mL至约400ng/mL或约200ng/mL至约300ng/mL的25HC3S的Cmax。
22.权利要求1
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21任一项的方法，其中每100mg口服的25HC3S或其盐，所述受试者表现出约100ng/mL至约300ng/mL、约120ng/mL至约250ng/mL或约150ng/mL至约200ng/mL的25HC3S的Cmax。23.权利要求1
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22任一项的方法，其中所述受试者表现出约900ng*h/mL至约3000ng*h/mL、约1000ng*h/mL至约2500ng*h/mL或约1100ng*h/mL至约2000ng*h/mL的25HC3S的AUCinf。24.权利要求1
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23任一项的方法，其中每100mg口服的25HC3S或其盐，所述受试者表现出约600ng*h/mL至约1000ng*h/mL、约700ng*h/mL至约900ng*h/mL或约800ng*h/mL至约900ng*h/mL的25HC3S的AUCinf。25.权利要求1
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23任一项的方法，其中所述受试者表现出约300L至约1000L、约400L至约900L或约500L至约800L的25HC3S的表观分布容积(Vz/F)。26.权利要求1
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25任一项的方法，其中所述受试者表现出约100L至约200L/h、约110L/h至约180L/h或约120L/h至约160L/h的25HC3S的表观清除率(CL/F)。27.权利要求1
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26任一项的方法，其中所述受试者正在服用降脂药物，例如他汀类、非诺贝特、ω
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3脂肪酸、二十碳五烯酸乙酯和鱼油中的至少一种，或者还包括向所述受试者施用降脂药物，例如他汀类、非诺贝特、ω
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3脂肪酸、二十碳五烯酸乙酯和鱼油中的至少一种。28.权利要求1
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27任一项的方法，其中所述受试者正在服用阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀中的至少一种，或进一步包括向所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：林伟琦，J，
申请(专利权)人：度勒科特公司，
类型：发明
国别省市：